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Noviembre 2022

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EE UU y Canadá

Una auditoría de las cartas de advertencia que la FDA envió a patrocinadores, comités de ética en investigación e investigadores clínicos durante un período de seis años

Unnati Saxena, Debdipta Bose, Shruti Saha, Nithya J Gogtay, Urmila M Thatte
Indian Journal of Medical Ethics, 10 de diciembre de 2021. DOI: https://doi.org/10.20529/IJME.2021.094
Traducido por Salud y Fármacos, publicado en Boletín Fármacos: Agencias Reguladoras 2022; 25(4)

Tags: cartas regulatorias a CEI, cartas regulatorias a investigadores, cartas regulatorias a patrocinadores, desviaciones de protocolo, monitorear ensayos clínicos, informar eventos adversos, auditorias a CEI, ensayos clínicos patrocinados por la industria

Resumen
Esta auditoría tuvo como objetivo analizar las cartas de advertencia (CA) que la FDA envió a los patrocinadores de ensayos clínicos, los investigadores clínicos y los comités de ética en investigación (CEI) durante un período de seis años, y compararlas con las de dos auditorías similares que se habían realizado previamente. Se analizaron y clasificaron según la parte interesada y se agruparon según los tipos de incumplimientos predefinidos. Para el análisis de tendencias de las CA, se hizo una prueba de X2. En total, se enviaron 62 CA a los tres grupos: la mayoría se envió a los investigadores clínicos (36/62, 58,06%), seguidas de las enviadas a los patrocinadores (19/62, 30,64%) y, en último lugar, las enviadas a los CEI (7/62, 11,29%). El error principal de los patrocinadores fue no tener procedimientos operativos estándar para monitorear, recibir, evaluar e informar los eventos adversos poscomercialización (8/19, 42,1%). Entre los investigadores clínicos, la falta principal fue las desviaciones del protocolo de investigación (31/36, 86,11%). En el caso de los CEI, la falta principal fue la documentación insuficiente (6/7, 85,71%). Observamos una reducción general del número de CA que se enviaron a las partes interesadas. Por lo tanto, identificamos varios aspectos en los que cada grupo debería mejorar.

Palabras clave: Plan de investigación, consentimiento informado, monitoreo, documentación

Introducción
La FDA realiza inspecciones periódicas para verificar la integridad de los datos y la seguridad de los participantes; también inspecciona a las tres partes interesadas más importantes: los patrocinadores, los comités de ética en investigación (CEI) y los investigadores. Después de estas inspecciones, si el inspector descubre algo que considera cuestionable, se emite un Formulario 483 (también llamado Observaciones de la Inspección). Aunque no es una resolución final de la FDA, se espera que la parte interesada responda por escrito sin demora y que documente las acciones correctivas que va a tomar. Si cualquiera de las partes interesadas no responde, o da una respuesta insatisfactoria, se le envía una Carta de Advertencia (CA), que es una advertencia más fuerte que el Formulario 483. En EE UU, estas CA están disponibles para el público por la Ley de Libertad de Información de 1996 [1].

Dos auditorías previas [2,3] que analizaron las CA emitidas por la FDA demostraron que el fallo principal de los investigadores clínicos era el incumplimiento del plan de investigación, mientras que en el caso de los CEI fue no mantener la documentación adecuada y no conservar los registros. Entre los patrocinadores, el fallo que se observó con mayor frecuencia fue el monitoreo insuficiente de las investigaciones clínicas. Este estudio se concibe como un seguimiento de las dos auditorías previas [2,3], para evaluar si la continua emisión de las CA ha logrado que el desempeño de estos tres grupos mejore.

Métodos
Ética. Este estudio estuvo exento de revisión por parte del Comité Institucional de Ética del Seth GS Medical College y del Hospital KEM de Mumbai (EC/OA-27/2019), ya que los datos que se analizaron están disponibles al público en formato electrónico.

Diseño del estudio, duración, criterios de selección y muestra. Esta auditoría consistió en un análisis retrospectivo que incluyó todas las CA que la FDA envió a los investigadores clínicos, los patrocinadores y los CEI entre enero de 2014 y diciembre de 2019 —la muestra del estudio—. Se excluyeron las CA que no se relacionaban con la investigación clínica, como las referentes a: incumplimientos de los estándares de buenas prácticas de fabricación (BPF); alimentos adulterados para animales; etiquetado falso o engañoso, o nuevos medicamentos no aprobados o mal etiquetados; suplementos dietéticos adulterados; la Ley de prevención familiar del tabaquismo y control del tabaco; y los residuos de drogas ilegales.

Metodología. Todas las CA se identificaron manualmente y se descargaron de la base de datos de la FDA [1], los tres autores (US, SS y DB) las analizaron y extrajeron los datos de manera independiente. Los autores principales (NG y UMT) verificaron los datos. También cotejamos el número total de inspecciones que la FDA había hecho cada año.

Clasificación de las CA y tipos de faltas. Cada CA se clasificó según el grupo de interés. Se predefinieron varios tipos de faltas para cada parte interesada, en base a la metodología de los dos estudios anteriores [2,3].

Incluyen:

  1. Tipos de faltas de los investigadores clínicos: incumplimiento del plan de investigación, no mantener registros exactos, completos y actualizados de la historia clínica de cada participante y de su exposición a la intervención; no participar personalmente en las investigaciones clínicas o no supervisarlas; no obtener los consentimientos informados; faltas relacionadas con el producto en investigación; incumplimiento de la regulación; no mantener los registros adecuados del medicamento y de la disposición del medicamento; y no conservar los registros;

  2. Tipos de faltas de los patrocinadores: monitoreo inadecuado; no tener procedimientos operativos estándar (POE) para vigilar, recibir, evaluar e informar los eventos adversos poscomercialización de los medicamentos; no solicitar el nuevo fármaco en investigación (IND); no mantener los registros obligatorios; incumplimiento de las regulaciones de la FDA; no informar debidamente los eventos adversos; no obtener la aprobación del CEI o no cumplir lo que dice el CEI; y no incluir elementos esenciales en el consentimiento informado;

  3. Tipos de faltas de los CEI: documentación insuficiente; monitoreo inadecuado (de los estudios ejecutados por los investigadores) [4]; no declarar los conflictos de interés (COI); no evaluar las investigaciones propuestas en las reuniones convenidas; no tener POEs; y no garantizar que se incluyan los elementos esenciales en los documentos de consentimiento informado (CI).

Criterios de valoración. Los criterios de valoración incluyen:

  1. el número total de CA enviadas a los patrocinadores, los investigadores y los CEI;

  2. la naturaleza (tipo de falta) de las CA enviadas a todas las partes interesadas;

  3. el análisis de tendencia de las CA incluyendo los dos estudios realizados anteriormente [2,3]; y d) el número total de inspecciones de la FDA durante seis años y porcentaje de CA enviadas a los patrocinadores, los investigadores y los CEI en comparación con la cantidad de inspecciones.

Análisis estadístico. Las variables categóricas, como el número de CA enviadas a cada grupo y el número de CA enviadas según el tipo de falta se expresaron como proporciones. Se usó una prueba de X2 para el análisis de tendencia de las CA enviadas durante un período de seis años en comparación con los dos estudios anteriores —Gogtay et al [2] y Shetty et al [3], respectivamente—. Se usó una prueba de X2 para obtener la significación estadística, para comparar los tipos de faltas con las de dos estudios anteriores, y se hizo un análisis post hoc utilizando el método de Bonferroni. Todos los análisis se hicieron con un nivel de significancia del 5% utilizando la versión 24 del Paquete Estadístico para las Ciencias Sociales (SPSS).

Resultados
Número de inspecciones de la FDA y características de los estudios. El número total de inspecciones que hizo la FDA en 2014, 2015, 2016, 2017, 2018, 2019 y 2020 fue de 4943, 4751, 4528, 5045, 4910 y 2778, respectivamente. Se envió un total de 62 CA a tres partes interesadas durante el período cubierto por el estudio. La mayor cantidad se envió a los investigadores clínicos (36/62, 58,06%), seguidos de los patrocinadores (19/62, 30,64%), y la menor cantidad a los CEI (7/62, 11,29%).

En general, en comparación con las dos auditorías previas, hubo una reducción significativa de la cantidad de CA emitidas (p<0,001). Esta diferencia fue significativa en el caso de los investigadores clínicos (129 en Gogtay et al, 20 en Shetty et al y 36 en este estudio) y los patrocinadores (46 en Shetty et al y 19 en este estudio), pero no en el caso de los CEI (32 en Gogtay et al, 18 en Shetty et al y 7 en este estudio) [Cuadro 1].

Cuadro 1: Número total de Cartas de Advertencia (CA) enviadas a los tres grupos (Para ver el cuadro hacer click)

Análisis de las CA que se enviaron a cada grupo

Investigadores clínicos. En las 36 CA enviadas a los investigadores clínicos, las faltas más frecuentes fueron: incumplimiento del plan de investigación (31/36, 86,11%); seguido de no mantener registros adecuados del medicamento y de la disposición final del mismo, y no conservar esos registros (no mantener registros adecuados de la disposición final del medicamento, incluyendo fechas, cantidades y uso en los participantes) (11/36, 30,55%); no mantener registros exactos, completos y actualizados de la historia clínica de cada participante y de su exposición a la intervención (10/36, 27,77%); no realizar personalmente o supervisar las investigaciones clínicas (7/36, 19,44%); y no obtener el consentimiento informado (4/36, 11,11%).

Patrocinadores. En las 19 CA enviadas a los patrocinadores, las faltas más frecuentes fueron: no tener POEs para supervisar, recibir, evaluar e informar los eventos adversos poscomercialización de los medicamentos (8/19, 42,1%); seguido de monitoreo inadecuado (en particular, la supervisión del estudio) de las investigaciones clínicas (6/19, 31,57%); no hacer las solicitudes de IND (5/19, 26,31%); no informar adecuadamente los eventos adversos (4/19, 21,05%); no mantener los registros obligatorios (4/19, 21,05%); no cumplir con las regulaciones de la FDA (4/19, 21,05%); no obtener la aprobación de los CEI [estudios de dispositivos médicos (3/19, 15,78%)]; y no incluir los elementos esenciales en los documentos del consentimiento informado (1/19, 5,26%).

Cuadro 2: Tipos de faltas en las CA enviadas a investigadores clínicos, CEI y patrocinadores (Para ver el cuadro hacer click)

CEI. En las siete CA que se enviaron a los CEI, las faltas más frecuentes fueron: la documentación insuficiente de las reuniones y los debates de los CEI, incluyendo la votación, y no mantener los registros durante un período definido de tiempo (6/7, 85,71%); seguido de no tener POEs (5/7, 71,42%); no analizar propuestas de investigaciones durante las reuniones convenidas (4/7, 57,14%); monitoreo inadecuado (3/7, 42,85%); no declarar los conflictos de interés (1/7, 14,28%); no garantizar que se incluyan todos los elementos esenciales en los CI para que los participantes los comprendan adecuadamente, y no completar los CI (1/7, 14,28%).

Los detalles de las CA enviadas a los tres grupos se describen en el Cuadro 2.

Análisis de tendencias. En el Cuadro 2 se presenta una comparación de las CA analizadas en este estudio con las CA de los estudios anteriores [2,3].

Investigadores clínicos. En comparación con los estudios anteriores, se observó una reducción significativa (p<0,05) en referencia a: registros, consentimiento informado y faltas relacionadas con el producto en investigación (PI) y el cumplimiento de las regulaciones. Por el contrario, áreas como el incumplimiento del plan de investigación y la supervisión de las investigaciones clínicas no mostraron ninguna mejora (p<0,05).

Patrocinadores. Hubo una reducción significativa en referencia al monitoreo inadecuado de las investigaciones clínicas, lo que implica una mejora de los monitoreos (p<0,05). Se observó una mejora respecto al cumplimiento de las regulaciones de la FDA (p<0,05). Otros campos como a) no hacer las solicitudes de IND, b) no obtener la aprobación de los CEI, c) no mantener registros, d) no incluir los elementos esenciales en los consentimientos informados y e) no informar los eventos adversos no mostraron ninguna mejora (p<0,05) en comparación con los estudios previos.

CEI. Hubo una diferencia significativa (p<0,05) respecto a documentación insuficiente y el registro de los proyectos enviados para ser revisados por los CEI, en la ausencia de POEs y en el monitoreo inadecuado, mientras que faltas como no declarar los conflictos de interés y los incumplimientos relacionados con los consentimientos informados no mostraron ninguna mejora (p<0,05).

Discusión
Este estudio descubrió que se enviaron 62 CA a tres partes interesadas (investigadores clínicos, patrocinadores y CEI) en los ensayos clínicos durante un período de seis años; el 58% se envió a los investigadores clínicos. Hubo una reducción general en el número de CA enviadas a los tres grupos en comparación con los dos estudios previos [2,3]. Esta diferencia es significativa con respecto a los investigadores clínicos y los patrocinadores, pero no a los CEI.

La comparación de los descubrimientos de este estudio con las dos auditorías anteriores [2,3] demostró que, entre los investigadores, hubo una reducción significativa de las faltas relacionadas con el proceso del consentimiento informado, los errores en la documentación de las historias clínicas y el incumplimiento de la regulación [2,3]. Esto podría indicar que en estos años se generó una mayor conciencia y hubo una difusión significativa tanto de la letra como del espíritu de las buenas prácticas clínicas (BPC). Arango et al. hicieron una revisión bibliográfica de los programas de entrenamiento en BPC durante un período de 10 años y descubrieron que se han desarrollado y ampliado muchos programas diferentes dirigidos a las distintas partes interesadas [5]. Awatagiri et al. hicieron un relevamiento utilizando un cuestionario y llegaron a la conclusión de que los programas de entrenamiento de BPC han ayudado a ampliar el conocimiento de los investigadores y los equipos de investigación [6].

La falta de mejoras en áreas como las desviaciones del plan de investigación, la organización y la supervisión de las investigaciones clínicas es preocupante. Un estudio de Romano et al. se traslapa con este estudio y obtuvo hallazgos similares. Se analizaron 60 CA (2005-2009 y 2010-2014) de la misma base de datos, emitidas después de las inspecciones a los centros de investigación clínica. El tipo de falta más frecuente fue el incumplimiento del plan de investigación. La razón por la que esta fue la temática más frecuente y por la que no se resolvió con el paso del tiempo [7] es que los investigadores con más experiencia podrían ser responsables de una mayor cantidad de estudios, lo que les deja poco tiempo para la supervisión. Además, la presión de la industria farmacéutica para que cumplan con plazos acotados puede hacer que los investigadores tomen atajos o que cedan a la presión. También observamos que muchos investigadores clínicos o centros de investigación no mantuvieron ni conservaron registros adecuados del medicamento en investigación ni de la disposición del medicamento. Esta fue la falta más habitual y la dificultad que se observó con más frecuencia durante las auditorías de los patrocinadores y de las agencias reguladoras.

Es posible que las mismas razones se apliquen a la documentación insuficiente, al cansancio de los equipos de investigación y a la atención inadecuada al entrenamiento de nuevos empleados. En institutos como el nuestro, casi todo el equipo de investigación y los coordinadores trabajan por contrato y no son empleados permanentes, por lo que el entrenamiento del equipo que trabaja por contrato puede no ser adecuado, lo que lleva a que la documentación sea insuficiente y afecta las actividades de la investigación. Ejecutar ensayos clínicos es una tarea enorme, con miles de responsabilidades que recaen sobre el investigador principal [8,9].

Como resultado del aumento de la cantidad de CA emitidas, la FDA ha publicado un documento de guía titulado “Guidance for Industry: Investigator Responsibilities – Protecting the Rights, Safety and Welfare of Study Subjects, October 2009” [Guía para la Industria: Responsabilidades del investigador. Proteger los derechos, la seguridad y el bienestar de los participantes del estudio. Octubre de 2009] [10], para ayudar a los investigadores y a los patrocinadores. El contenido de este documento no perderá relevancia: incluye aspectos como delegar la autoridad y usar procedimientos operativos estándar. Ambos pueden ayudar a los investigadores a planear y ejecutar estudios con más eficacia. Las revisiones internas frecuentes —en línea o no— y la detección temprana y el manejo de los errores ayudarán a corregir las faltas o incumplimientos relacionados con la realización de las investigaciones clínicas. También, las buenas prácticas de documentación de los investigadores garantizarán la credibilidad y la validez de las investigaciones clínicas [11].

En comparación con estudios previos, los CEI han mejorado significativamente en mantener una documentación adecuada, un mejor monitoreo de los investigadores y un mejor cumplimiento de los POEs. Esta mejora podría ser el resultado de que existan más programas de entrenamiento para los CEI [12]. Observamos que algunas de las CA se enviaron a los CEI porque no se habían revisado las investigaciones propuestas en las reuniones convenidas, lo que se podría atribuir al hecho de que algunos CEI que tienen más experiencia —como pasa con los investigadores experimentados— pueden estar más sobrecargados que otros CEI. Sin embargo, no hubo diferencia con respecto a no declarar los conflictos de interés y los incumplimientos relacionados con los documentos de consentimiento informado. Reconocer y entender la importancia de los conflictos de interés es un aspecto clave para el funcionamiento del CEI [13], y se le debe prestar atención. En 2016, el Cancer Council New South Wales de Australia creó guías para gestionar los conflictos de interés de los miembros de los Comités de Ética: especifica que todos los miembros deben declarar sus conflictos de interés por escrito cuando exista un conflicto potencial o aparente.

Las guías también dicen que la declaración debe ser completa e inmediata, y que es importante que los CEI las respeten [14]. Probablemente, la acreditación de las agencias nacionales de acreditación será importante para reducir las violaciones y fortalecer el funcionamiento de los CEI. Específicamente en India, agencias como la National Accreditation Board for Hospitals and Health Care [Junta Nacional de Acreditación de Hospitales y Servicios del Cuidado de la Salud] (NABH) han comenzado a acreditar a los CEI en todo el país y, al 20 de octubre de 2020, han acreditado a un total de 156 CEI [15-17]. Durante el proceso de acreditación, un área que se revisa es la de los conflictos de interés, para disminuir la posibilidad de que haya incumplimiento.

Entre los patrocinadores, hubo una mejora significativa en el monitoreo adecuado de las investigaciones clínicas. Una de las razones para esta mejora puede ser la supervisión basada en riesgo (SBR). La SBR incluye varias técnicas y plataformas para identificar señales que indiquen una posible falta en la ejecución del ensayo clínico, un problema de seguridad y bienestar de los participantes y de integridad de los datos de la investigación clínica. También se le dio importancia al SBR en el reciente documento “E6(R2) Good Clinical Practice: Integrated Addendum to ICH E6(R1) — Guidance for Industry, 2018” [E6(R2) Buena práctica clínica: Suplemento integrado al ICH E6(R1) – Guía para la industria, 2018] [4,18]. Sin embargo, observamos que no hay POEs para la vigilancia, la recepción, la evaluación y los informes de las experiencias adversas de los medicamentos. Una estrategia general para reducir el número de CA es utilizar la estrategia de Calidad por Diseño (QbD) con todas las partes interesadas. Esta estrategia mejora la calidad de las investigaciones clínicas al analizar prospectivamente los objetivos de la investigación e identificar los datos, el diseño, los procesos y la estrategia esencial para lograr el objetivo y eliminar las actividades no esenciales o innecesarias [19]. “La Iniciativa de Transformación de Ensayos Clínicos (CTTI)”— una asociación público-privada cofundada por la FDA y la Universidad Duke— realizó varios talleres para fomentar la implementación de la estrategia QbD en las investigaciones clínicas. El objetivo principal es identificar los desafíos y las lagunas en el ámbito de la investigación clínica y disminuir los errores para así mejorar la calidad y la eficacia de las investigaciones clínicas [20].

Una limitación de este estudio es que incluye el análisis de las CA de una sola agencia reguladora (aunque la auditoría se podría haber realizado en cualquier país del mundo) y no se analizaron áreas terapéuticas individuales, como la oncología. A diferencia de la FDA, muchos reguladores no publican los hallazgos de sus inspecciones y, por tanto, no es fácil definir el alcance del problema de las mejoras (o la falta de mejoras) con el paso del tiempo en diferentes países. El número y la naturaleza de los ensayos clínicos registrados ante la FDA varían, y se localizan en diferentes lugares geográficos. Además, los dos estudios anteriores han evaluado diferentes períodos de tiempo (cinco y dos años, respectivamente). Por lo tanto, la estadística inferencial que realizamos se debe ver desde esa perspectiva.

Conclusión
Ha habido una reducción general de la cantidad de CA que la FDA envió a los investigadores, los CEI y los patrocinadores durante el período del estudio. Las áreas clave que necesitan un fortalecimiento significativo son: los incumplimientos del plan de investigación y la falta de supervisión de las investigaciones clínicas (en el caso de los investigadores); el no declarar los conflictos de interés y no incluir los elementos esenciales en los consentimientos informados (en el caso de los CEI); no enviar las solicitudes de IND, no obtener la aprobación de los CEI, mantener registros, incluir elementos esenciales en los consentimientos informados o informar los eventos adversos (en el caso de los patrocinadores).

Referencias

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  7. Romano CA, Nair S, Delphin ES. A retrospective analysis of clinical research misconduct using FDA-issued warning letters and clinical investigator inspection list from 2010 to 2014. Anesth Analg. 2018 Mar; 126(3):976-982.
  8. Feehan AK, Garcia-Diaz J. Investigator responsibilities in clinical research. Ochsner J. 2020;20(1):44-49.
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creado el 8 de Diciembre de 2022