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ENSAYOS CLÍNICOS

Investigaciones

La recuperación de los ensayos clínicos invisibles y abandonados: un llamamiento a la publicación de sus resultados
(Restoring invisible and abandoned trials: a call for people to publish the findings)
Doshi P, Dickersin K, Healy D, Vedula SS, Jefferson T
BMJ, 2013; 346 (jun13 2): f2865 DOI: 10.1136/bmj.f2865
Traducido por Salud y Fármacos

Los expertos han hecho un llamamiento a los patrocinadores de los ensayos clínicos y a los investigadores para que publiquen los resultados de los ensayos clínicos que se han dejado abandonados y completen los resultados de los estudios que han sido parcialmente publicados con la información que falta. También proponen que cuando los patrocinadores no respondan de la forma adecuada se establezca un sistema de publicación independiente. Esto es necesario para asegurar que los médicos y los pacientes disponen de toda la información existente, lo que facilita que puedan tomar decisiones terapéuticas correctas. Y es que la mitad de los ensayos clínicos no han sido publicados, o se han publicado de forma incompleta o sesgada; lo que comporta un riesgo considerable.

Se considera que la información que procede de los ensayos clínicos controlados, aleatorios y doble ciego, que están bien diseñados y bien realizados es la más confiable para entender los efectos de las intervenciones relacionadas con la salud. Sin embargo, la credibilidad de los resultados de ensayos individuales y de las revisiones de la literatura que examinan una pregunta de investigación similar (es decir, revisiones sistemáticas y meta-análisis) se ha visto socavada por numerosos sesgos en la información que aparece en la literatura médica [1-14].  Los sesgos de publicación son a menudo difíciles de detectar, pero tienen el potencial de desacreditar los esfuerzos serios hacia la toma de decisiones basadas en la evidencia.

La creciente preocupación sobre la posibilidad de que las investigaciones  reflejen la verdad se debe a dos problemas básicos [10, 15].  El primero es la no publicación (invisibilidad, según los autores), que se produce cuando no publican los datos de un ensayo aunque hayan pasado años desde su finalización. La segunda es la publicación parcial o distorsionada que se produce cuando las publicaciones en revistas médicas presentan una visión sesgada o engañosa del diseño, del proceso de realización, o de los resultados de un ensayo [1, 6, 10, 14]. Ambos mecanismos impiden que se cumpla con una responsabilidad científica y ética fundamental que todas las investigaciones en seres humanos deben respetar para contribuir a avanzar en el conocimiento, y reflejan una cultura que tiende mantener el secretismo de la información. El resultado final es que la salud, la investigación biomédica, y los que toman decisiones pueden (a pesar de las mejores intenciones y del uso de las mejores prácticas) llegar a  conclusiones científicamente erróneas, pues solo pueden acceder a información incompleta.

Un llamamiento a publicar o a ser publicado
A pesar de que prácticamente todo el mundo está de acuerdo en que los sesgos de publicación son dañinos, los esfuerzos para cambiar la situación se han concentrado principalmente en medidas futuras.  El registro prospectivo de los ensayos es importante para que la comunidad biomédica sepa que existen desde el momento en que se inicia un ensayo, pero siendo optimistas, solo la mitad de los ensayos inscritos en Clinicaltrials.gov fueron registrados antes de empezar a reclutar pacientes [16].  Estudios recientes han demostrado que si bien la ley exige que se publiquen los resultados, muchos siguen siendo invisibles [17-19]. Además, el registro de los ensayos no soluciona el problema de la invisibilidad y distorsión de los ensayos que se realizaron antes de que se generalizase la utilización de los registros. Es más, estas medidas correctivas no incluían medidas para completar la información científica disponible. Sin embargo, con el aumento de datos que se están registrando en las bases públicas, será posible pasar de la palabra a la acción y publicar o republicar los ensayos que han sido abandonados.

Tenemos acceso a casi 178.000 páginas de documentos que la industria había considerado confidenciales (ver información en el Cuadro 1 en http://www.bmj.com/content/346/bmj.f2865, ver la Caja 1). Los juicios alrededor de la propaganda para usos no aprobados de medicamentos como la paroxetina, quetiapina, y gabapentina, ha conseguido que miles de informes de ensayos clínicos se pusieran a disposición del público.  Otros informes de ensayos, como los del oseltamivir y clopidogrel, se obtuvieron a través de las políticas de acceso a la información de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), la cuales han revolucionado la capacidad de la población para acceder a información sobre ensayos [20-23]. Estos documentos representan una fuente importante de información sobre ensayos. Esperamos que otros grupos independientes tengan acceso a muchos informes adicionales sobre ensayos.

Los documentos que hemos obtenido incluyen informes sobre ensayos que permanecen sin publicar años después de su realización (como el estudio de Roche M76001, el ensayo más grande con oseltamivir;  y el estudio de Pfizer A945-1008, el ensayo más grande sobre el uso de gabapentina para la neuropatía diabética). También tenemos miles de páginas de informes de estudios clínicos asociados con ensayos clínicos que han sido publicados en revistas científicas y que se ha demostrado que contienen imprecisiones, como el ensayo WV15671 de oseltemavir de Roche, el 329 de la paroxetina de GlaxoSmithKline y el 945-291 de la gabapentina de Pfizer [3, 12, 24, 25]. Los siguientes son ejemplos de ensayos clínicos que clasificamos como abandonados: los ensayos no publicados que los patrocinadores ya no tienen intención de publicar o los ensayos clínicos que han sido publicados con imprecisiones que los autores no han corregido utilizando las estrategias existentes, como la corrección o la retracción (lo que representa un abandono de su responsabilidad) (Caja 1) [25]. Este abandono puede ocasionar que se llegue a conclusiones erróneas o falsas sobre la efectividad y seguridad de un producto, pensamos que estos aspectos tienen que corregirse a través de publicaciones independientes y una nueva publicación fiel de los ensayos que habían sido distorsionados.

Caja 1. Entendiendo el iceberg de la evidencia

¿Qué es lo que hay por encima de la superficie del agua?

  1. Los ensayos publicados – Un ensayo que consta en un informe público permanente, donde el ensayo clínico es el centro del informe y que como mínimo incluye un resumen del protocolo y de los resultados del ensayo. Estos informes suelen publicarse en revistas académicas. Los informes de ensayos clínicos que se presentan con otros ensayos (análisis conjuntos), no le confieren el estatus de ensayo clínico publicado
  2. Ensayos clínicos distorsionados – Un ensayo que según la literatura biomédica ha sido reportado de forma errónea o sesgada, por ejemplo con sesgos en la información sobre el impacto de la intervención. Los editores de revistas deben determinar si la distorsión es lo suficientemente importante para que se tengan que volver a publicar los resultados.

¿Qué es lo que está parcialmente encima y parcialmente debajo de la superficie del agua?

  1. Los ensayos clínicos abandonados – Un ensayo puede verse abandonado de dos formas. En primer lugar, un ensayo publicado puede convertirse en abandonado cuando se documenta que ha malinformado y sus autores no corrigen la publicación. En segundo lugar, un ensayo no publicado puede convertirse en abandonado cuando sus patrocinadores no intentan que se publique el ensayo. Detectar esta forma de abandono es complicado. Comparar el tiempo que ha transcurrido desde la conclusión del seguimiento con otros ensayos publicados con el mismo producto  y del mismo patrocinador puede ser útil, pero la confirmación de que un ensayo no publicado ha sido abandonado puede requerir ponerse en contacto con los patrocinadores del estudio o con los investigadores.

¿Qué suele haber debajo del agua?

  1. El informe del ensayo clínico – un informe que utiliza un formato muy estructurado para que se informe de forma completa e integral la planificación, implementación, los resultados y el análisis del ensayo clínico (Caja 2)
  2. Datos de los participantes individuales – La información sobre cada participante. Esto contrasta con la información agregada o la información resumen, que se produce combinando la información de varios participantes. Los datos individuales permiten que se repitan los análisis en los informes del estudio y que se exploren otros análisis.
  3. Datos no publicados – cualquier tipo de información (medidas, análisis, narrativa o juicios) de un ensayo clínico que no hayan sido publicados, independientemente de que el ensayo se haya publicado.  Como los informes de ensayos que se publican en revistas indexadas  solo incluyen un resumen de los datos del ensayo [26, 27] una gran cantidad de información sobre estos ensayos se queda sin publicar.
  4. Informes de casos – el papel original o la forma electrónica en la que se recoge la información de los participantes individuales (demográficos, eficacia, seguridad, etc.) que  se ha recopilado durante el ensayo. Estas formas son los datos más crudos que se tienen de la información individual para entender que sucedió en el ensayo clínico, y los datos que contienen se analizan estadísticamente después de haber sido transferidos a una base electrónica de datos de los pacientes individuales. Las formas pueden variar en longitud, de unas pocas a cientos de páginas, y cada ensayo puede tener múltiples formas, por ejemplo para diferentes visitas o para diferentes pruebas o procedimientos.
  5. Protocolo del estudio – un documento, escrito en forma prospectiva y antes de reclutar participantes en el ensayo, en donde se describen las reglas y métodos para recopilar información, analizar e informar sobre los resultados del ensayo. Muchos también incluyen el plan de análisis estadístico. Los protocolos tienen una extensión de decenas a centenares de páginas. El comité de ética de investigación, el comité de datos y seguridad y el ente patrocinador pueden exigir un protocolo. Cualquier cambio, planificado o no, al protocolo original debe documentarse como enmiendas al protocolo [28, 29].
  6. Brochure del investigador – Un documento escrito por el patrocinador para los investigadores que puedan estar interesados en participar en el ensayos clínico. Resume la evidencia existente sobre la intervención que se va a investigar, generalmente está basado en los estudios preclínicos y en humanos. Este documento se actualiza periódicamente con nueva información.

Un llamamiento a la acción
Animamos a las instituciones que financiaron las investigaciones y a los investigadores que participaron en la ejecución de los ensayos clínicos abandonados a que publiquen los ensayos que no se han publicado y a que corrijan o vuelvan a publicar los ensayos que se han publicado con información errónea en el transcurso del próximo año. Hay tiempo suficiente para que puedan preparar los manuscritos, presentarlos a revisión por pares y publicarlos.  Nosotros vamos a mandar copias de este articulo a los productores de medicamentos que aparecen en la Tabla 1 de la versión electrónica, pidiéndoles que indiquen su intención de publicar los resultados mandando una respuesta electrónica en un periodo de 30 días. Nuestra propuesta es que si alguien que declara su intención de publicar no lo hace en un año, todos los datos sobre ese ensayo deben considerarse “información accesible al público” que otros pueden publicar.

Estamos comprometidos con el proyecto de conseguir la publicación de los datos de ensayos clínicos abandonados y aquí describimos los criterios mínimos para su publicación responsable y la nueva publicación de los ensayos clínicos abandonados (Caja 2). Hemos llamado a este concepto “restaurando ensayos clínicos invisibles y abandonados (RIAT, por sus siglas en inglés). A medida que se vaya desarrollando el concepto, los individuos y organizaciones interesadas idealmente trabajarán juntas para establecer los detalles de la política para mejorar la publicación de los resultados de los ensayos clínicos. Para nosotros RIAT es un esfuerzo de cooperación global y esperamos que durante el próximo año podamos discutir y debatir esta propuesta en diferentes foros.

Caja 2. Propuesta para restaurar los ensayos clínicos invisibles y abandonados [RIAT]

  1. Obtener los CSRs y otro tipo de información sobre el estudio
  2. Recopilar información que documente el abandono del ensayo
    • Si se trata de un ensayo no publicado, realizar una revisión sistemática de la literatura y confirmar que no se ha publicado el ensayo o verificar con el patrocinador o con la persona responsable que no existe ninguna publicación
    • En el caso de ensayos clínicos distorsionados, obtener evidencia de que se ha informado mal sobre el resultado de los estudios (idealmente identificar cartas que se hayan publicado u otros artículos en la literatura científica o documentar la comunicación con el autor que escribió el primer informe sobre el ensayo explicando los fallos en el informe) y de que no se ha rectificado el record original.
  3. Hacer un llamado a la acción registrando en un lugar público el hecho de que tiene suficientemente información para publicar.  Al menos inicialmente, esto debe hacerse a través de una respuesta electrónica a este artículo y debería incluirse como mínimo, el número de identificación del ensayo, el número de participantes, la fecha en que se completó el estudio, el estadio de publicación, las páginas que tiene y el nivel de acceso a los datos del ensayo. Esta declaración permite que los patrocinadores originales y los que realizaron en ensayo clínico valoren si quieren publicar o corregir sus estudios en un periodo de 365 días. Envíe una copia de la respuesta rápida a los patrocinadores del ensayo (y a los autores para los ensayos publicados), solicitando confirmación de que han recibido el envío.
  4. Recopilar documentación sobre la necesidad de restaurar. Guarde copias de las respuestas a este artículo (con la fecha, o en otros lugares de Internet) para documentar el tiempo transcurrido y justificar la necesidad de que un tercero restaure la información
  5. Preguntar a una revista científica antes de someter un RIAT. Presentar la información obtenida durante los pasos 1-4 al editor de la revista y verifique su interés en publicar este tipo de estudios.
  6. Prepare y entregue el manuscrito para que sea publicado según los procedimientos RIAT:
    • En la introducción incluya una explicación sobre la necesidad de restaurar este ensayo, use referencias
    • Incluya un informe que pueda auditarse sobre sus decisiones (utilice el modelo RIATAR), documentando las partes del CSR (páginas y párrafos) que se utilizaron
    • Informe sobre los análisis especificados en el protocolo
    • Identifique los análisis que no se habían previsto de antemano
    • Publique toda la información electrónicamente

El concepto de publicar ensayos clínicos que no hemos patrocinado ni en los que hemos participado se sustenta en algo que ya está establecido: el uso público de las bases de datos epidemiológicos y de ensayos clínicos que tiene el gobierno [30, 31] y el acceso público a un resumen de los resultados de los ensayos clínicos en clinicaltrials.gov [32].  Es decir, la comunidad científica ha aceptado que investigadores no asociados con el ensayo clínico original puedan producir y publicar análisis confirmatorios. Es más, hay precedentes de publicación de estudios no publicados y de una segunda publicación de estudios fraudulentos. Como ejemplos que se pueden citar se encuentra la descripción del diseño y los resultados de estudios no publicados sobre el efecto de la nicotina en la función hipotalámica utilizando datos de las compañías que habían sido confidenciales (pero que ahora están accesibles al público) [33, 34] e informes de estudios de caso derivados de estudios observacionales del neurocirujano Harvey Cushing [35]. Más recientemente, un investigador conectado con el estudio de Amgen 930107 sobre la epoetina alfa volvió a publicar su ensayo documentando las graves distorsiones en su publicación original [36, 37].

Publicando ensayos clínicos en forma creíble
El factor que más contribuye a que se puedan publicar los resultados de los ensayos clínicos invisibles y abandonados es la existencia de informes de estudios clínicos (CSRs). Los CSRs son los documentos que produce la industria farmacéutica y que contienen un resumen detallado y completo de la planificación, ejecución y de los resultados de un ensayo clínico [38]. Estos informes tienen una estructura rígida que fue establecida por la industria y por los reguladores en 1995 (Ver la Caja 3), y suelen tener cientos sino miles de páginas.  Los productores tienen que entregar los CSRs a la FDA como parte de sus solicitudes de aprobación de un medicamento nuevo.  Además la FDA suele requerir el protocolo y los datos de cada uno de los participantes.  La EMA no siempre exige la presentación de los datos individuales ni los CSRs [39]. Si bien los académicos no estamos familiarizados con los CSRs, y según nuestra experiencia los estudios patrocinados por entidades no comerciales no suelen tener un CSR, cuando la industria y la FDA quieren saber lo que ha sucedido durante un ensayo clínico acuden al CSR. Cuando los estadísticos de la industria quieren hacer más análisis de la información, pueden utilizar la base de datos que contiene la información individual de cada participante. El resto de nosotros, médicos, investigadores en medicina o salud pública, pacientes, y agencias gubernamentales  -exceptuando las agencias reguladoras- e incluyendo las oficinas de evaluación de tecnología, solo pueden utilizar la información que es de dominio público (que en el mejor de los casos consiste en resúmenes de los ensayos en forma de artículos de revistas).

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Si bien, de acuerdo con la definición, no hay ninguna publicación que haga referencia a un ensayo no publicado, la inmensa mayoría de ensayos patrocinados por la industria tienen un CSR que incluye información sobre estos ensayos no publicados, pero siempre se han considerado informes secretos [48, 49]. Sin embargo, los juicios y las leyes europeas de acceso a la información han contribuido a que muchos CSRs se hagan públicos, con lo que diversos autores han podido restaurar lo ocurrido.  Además, recientemente algunas compañías se han comprometido a publicar sus informes [50, 51]. No todos los CSRs y otros materiales obtenidos están completos. Sin embargo, muchos contienen suficiente detalle para entender lo sucedido durante el ensayo y permitir que cualquiera produzca un manuscrito publicable en una revista.

Nosotros pensamos que es muy importante publicar los estudios abandonados y los que no han sido publicados, incluso si lo único que se puede presentar es un breve resumen de toda la información disponible al público. Sobre todo porque vivimos en un contexto en que la práctica médica y la investigación se basan en las publicaciones, y los ensayos no publicados permanecen mayoritariamente invisibles.  No hay una base de datos tipo Pub-med para CSRs de ensayos clínicos no publicados. Es más, muchos investigadores no tienen tiempo para leer cientos o miles de páginas para entender lo que sucedió durante un solo ensayo. Por lo tanto necesitamos algo corto, y entre las alternativas que conocemos lo mejor es un artículo publicado.

Para evitar que los artículos hagan una selección de la información que publican, proponemos que los informes de los artículos se adhieran a los estándares de publicación. Como hay que resumir mucho los informes, a veces en una proporción de 1000 a 1 (Ver Cuadro 2 en http://www.bmj.com/content/346/bmj.f2865), resumir un CSR requerirá juicios de valor. Estas decisiones tendrán que transparentarse para que se puedan identificar y discutir los posibles sesgos. La autoría restauradora exige que los que publiquen los artículos incluyan los datos que hayan utilizado en su análisis en un anexo electrónico.  Además, debería haber un informe que se pueda auditar y que sea accesible al público, en donde se documenten las partes del CSR (números de páginas y párrafos) que se hayan incorporado en la nueva publicación, esto ayudaría a los autores restauradores a explicitar y transparentar los juicios de valor utilizados para decidir lo que van a incluir en sus resúmenes.  Hemos diseñado un modelo de auditoria del informe RIAT (RIATAR), una herramienta para asegurar que los RIATs se realizan sistemáticamente y utilizan la lista de criterios CONSORT para los informes sobre ensayos clínicos aleatorizados (Ver el Appendix en http://www.bmj.com/content/346/bmj.f2865 ) [52].

Facilitar el acceso público a los dos documentos fuentes y al informe de auditoría permite que los lectores encuentren (y verifiquen) la información más detallada y relevante dentro del informe original del CSR. Pensamos que esto debe aplicarse a todos los ensayos clínicos que se publiquen, independientemente de quién sea el autor, y es coherente con llamamientos previos de los editores de revistas para mejorar los estándares de información de resultados [53-57]. Esto permitiría la verificación independiente de la precisión de las publicaciones en revistas y permitiría que se hicieran mejores síntesis de la evidencia y otras formas de investigación [49, 58].

Caja 3. Ensayos Clínicos y CSRs

Una práctica habitual de la industria es escribir los informes de los ensayos clínicos (CSRs), pero no siempre ha sido así. A mediados del siglo pasado, durante los primeros años de los ensayos clínicos aleatorizados, los estudios eran pequeños – los iniciaban, ejecutaban e informaban un puñado de investigadores, con frecuencia de un centro médico académico.  Los informes eran cortos y simples – algo que podía explicarse en el espacio de un artículo de una revista científica, y las bases de datos estaban disponibles para quién quisiera consultarlas.

En los 1980s, la complejidad de los ensayos clínicos se disparó. Estudios multicéntricos, ensayos internacionales financiados por la industria y el uso de organizaciones de administración por contrato (contract research organizations o CROs) se generalizó [40, 41]. Mientras en el pasado los que informaban sobre los resultados de un ensayo clínico habían estado involucrados en su ejecución, la participación de los investigadores individuales en los ensayos clínicos multicentricos se limita a un centro de reclutamiento y un solo investigador solo ve la información que se recopila en ese centro, no tiene acceso a la base de datos de todos los centros involucrados en el ensayo [42-45].

En 1995, los reguladores de EE UU, Europa y Japón y los representantes de la industria de medicamentos de esos países establecieron una estructura estandardizada para organizar los CSRs y así simplificar las solicitudes de aprobación de nuevos medicamentos [46]. La longitud y complejidad de los CSRs contribuyó a desarrollar la industria de los escritores médicos pagados, y escritores que no habían participado en el ensayo clínico empezaron a aparecer como autores de los CSRs [47].

Las guías definen a un CSR como “un informe integrado y completo de un estudio realizado en pacientes con cualquier agente terapéutico, profiláctico o diagnóstico. La descripción clínica y estadística, las presentaciones, y el análisis se integran en un informe único. Se incorporan todas las tablas y gráficos en el cuerpo del informe o al final del texto, con anexos que contienen el protocolo, muestras de los informes de caso, información sobre los investigadores, información sobre los medicamentos/productos en investigación – incluyendo los comparadores activos, documentos técnicos sobre el análisis estadístico, publicaciones relacionadas, listas de pacientes, y detalles técnicos del análisis estadístico. El informe final integrado no debe consistir simplemente en juntar el informe clínico y el estadístico” [46].

Los informes RIAT deberían incluir el contexto del estudio para que los lectores entiendan por qué se está restaurando ese ensayo clínico. Esto significa que se deben incluir referencias a publicaciones previas y los detalles y la evidencia del abandono del ensayo. El análisis RIAT debe hacerse de acuerdo con el especificado en el protocolo (incluyendo lo que se haya establecido en las enmiendas). No interesa que se haga ningún otro tipo de análisis, pero si alguien lo hace se debe explicar que se trata de un estudio exploratorio y no pre-especificado. Al mismo tiempo, los autores RIAT pueden querer analizar críticamente los ensayos clínicos sobre los que informan. Esto puede ser útil, pero se debe poder identificar lo que constituye una crítica y se debe incluir en la sección de discusión.

Hay detalles importantes que todavía se tienen que determinar (Caja 4), y aceptamos todo tipo de discusión y sugerencias.

Aspectos que pueden ser controversiales de nuestra propuesta
La idea de escritura restauradora puede entenderse como adueñarse de la responsabilidad y el crédito de lo que han hecho terceras personas, independientemente del patrocinador del estudio, pero esto cambia un poco cuando los ensayos clínicos son financiados por empresas comerciales en lugar de con dinero público. Alguna gente puede pensar que publicaciones basadas en CSRs escritos por otros equivale a robo de propiedad intelectual, pero no puede robarse lo que ya está en el dominio público (y es público porque un juez o alguien de la agencia reguladora ha facilitado su acceso de forma incondicional o porque el patrocinador ha renunciado a sus derechos de confidencialidad).  Las discusiones sobre la necesidad de acceso público a los datos de los ensayos clínicos y la propiedad de los datos no ha conseguido resolver el importante y espinoso asunto de cómo se debe manejar el crédito científico [59-61].  La autoría de RIAT no usurpará el crédito de haber realizado el ensayo clínico. Al contrario, servirá para mostrar cuan problemáticos pueden ser los conceptos de autoría y de acceso a información sobre los resultados de los ensayos clínicos.  Los autores de RIAT deberán recibir crédito por visibilizar lo que anteriormente era invisible o estaba distorsionado, pero no por ejecutar el ensayo clínico.

En el caso de los ensayos de Roche con oseltamivir hemos identificado ocho niveles de responsabilidad, quizás con un cierto traslape: los que diseñaron el ensayo, los que lo patrocinaron, los que lo ejecutaron, los que analizaron los resultados, los que elaboraron el CSR, los que determinaron la política de publicación, los que decidieron qué partes publicar (y en algunos casos cuales no publicar), los que presentaron los resultados en reuniones y conferencias, y finalmente los que pusieron su nombre en la publicación del ensayo. Ninguno de estos papeles tienen una línea clara de responsabilidad y los autores que publicaron los resultados han confirmado que no tuvieron acceso a los datos originales [45, 62]. En resumen, en el contexto de las empresas modernas de ejecución de ensayos clínicos, la publicación de un artículo en lugar de establecer la responsabilidad de los datos la oscurece.

¿Es la escritura restauradora fundamentalmente diferente de la escritura médica profesional y de “la autoría fantasma”? Una de las diferencias importantes es que los escritores médicos son contratados por los que se beneficiarán de la publicación y los autores restauradores no están contratados. Los autores restauradores también tienen acceso a mayor cantidad de información que los escritores médicos. Otra diferencia es que los escritores médicos tienen el mandato de incluir “mensajes clave” en los manuscritos que se van a publicar [11, 63]. Finalmente, a los escritores médicos no se les reconoce en la publicación y por lo tanto no se les adjudica ninguna responsabilidad por lo que publican. Por el contrario, los autores restauradores se responsabilizan por la publicación de ensayos abandonados, aunque nos referiremos a RIAT para que quede claro que el artículo es un trabajo de restauración, no de autoría primaria.  También estamos considerando como reportar la autoría de un RIAT en los currículos vitae, como mínimo este tipo de publicaciones deben colocarse en una sección separada donde se identifican como tales.

Caja 4. Temas que hay que discutir y desarrollar

  1. Los investigadores que participaron en la investigación original, ¿deberían tener derecho a unirse a un grupo de autores RIAT?
  2. Los autores del RIAT ¿deberían ponerse en contacto con los investigadores originales para obtener ayuda en la interpretación de los documentos del ensayo?
  3. Los ensayos antiguos que se van a someter a un RIAT ¿deberían registrarse en Clinicaltrials.gov? ¿Este registro debería impedir que otros autores restauradores hagan un RIAT utilizando la misma información?
  4. Las CSRs y los informes de auditoría relacionados con el RIAT de un ensayo ¿pueden almacenarse en el servidor de la revista que los publique o deben publicarse en una base de datos pública?
  5. ¿Dónde debería publicarse la declaración para publicar un RIAT?
  6. ¿Cómo deben citarse las publicaciones RIAT? El título de la publicación o la línea donde se identifica el autor ¿debería identificar que se trata de una publicación de un RIAT? En caso positivo ¿Cómo se haría?
  7. ¿Qué otras medidas y precauciones deben tomar los autores de los RIAT para asegurar la confidencialidad de los datos individuales de los pacientes y las formas del informe clínico que están disponibles al público?
  8. En el caso de artículos que tienen información equivoca ¿Cuánto detalle tiene que incluirse en el RIAT sobre los errores de publicación?
  9. Los autores de RIAT ¿deberían obtener la aprobación de un comité de ética en investigación antes de publicar un ensayo clínico que se desconoce si se realizó en base a criterios éticos?

Una publicación reciente de un grupo de industrias y de editores de revistas médicas identifica “diez recomendaciones para mejorar la credibilidad de la investigación clínica patrocinada por la industria” para minimizar los sesgos [64]. Sin embargo, sus recomendaciones son demasiado tímidas para solucionar este tipo de problemas. No dicen nada sobre los ensayos clínicos abandonados e ignoran la responsabilidad de corregir los sesgos que persisten en las publicaciones recientes de ensayos clínicos. Es más, su recomendación de hacer pública la información se limita a publicar artículos en revistas científicas, en lugar de los CSRs, los datos individuales de los participantes, los folletos o volantes sobre los investigadores, informes de casos, y muchos otros documentos semi-secretos que pueden contribuir a que los lectores entiendan los ensayos clínicos y como se ubican en la investigación o en el proceso de aprobación de un medicamento nuevo – es decir, la fiabilidad en los datos publicados dependerá del nivel de confianza y no habrá posibilidad de verificarlos.

La publicación de los CSRs ¿facilitará la realización de análisis subsecuentes malintencionados o sesgados (como hallazgos espurios por haber limpiado los datos)? Retamos a los lectores a que nos presenten un ejemplo en el que el hecho de compartir la información de un ensayo clínico hecho público haya resultado en daños significativos para la salud pública.

Si RIAT evoca el espectro de explotación de datos, conviene recordar que en este momento no tenemos forma de juzgar la fidelidad del proceso de sintetizar miles de páginas de un ensayo clínico en una publicación para una revista.  La publicación RIAT es importante incluso para ensayos que no estén bien hechos o sean poco éticos, que muchos editores pueden considerar que no merecen ser publicados.  Sin que haya un documento público donde se establezca que el ensayo clínico se ha realizado mal, los investigadores se preguntarán cual ha sido el valor del estudio. En este caso un informe breve (sin resultados si estuvieran sesgados) sería suficiente.

Finalmente, algunos pueden decir que una publicación RIAT cuando el estudio original estaba sesgado podría enmarañar el record de publicaciones sin aportar beneficios claros, especialmente en los ensayos clínicos más viejos.  Pensamos que corregir los informes científicos es más importante que ignorar las imprecisiones. Si la información de apoyo sostiene lo que se dice en la publicación RIAT, borrar las dudas sobre cuál es la publicación correcta no debe representar ningún problema.

Llamado a autores restauradores y a revistas participantes
La información que hemos obtenido (Cuadro 1) relata una fracción de los muchos ensayos clínicos abandonados.  Queremos que otros se unan a nuestra iniciativa y compartan los documentos que han obtenido de fuentes públicas que tienen que publicarse o re-publicarse, y que nos ayuden a escribir. Necesitamos voluntarios para hacer lo que otros deberían haber hecho, hacer que los informes de ensayos clínicos sean visibles y accesibles.

La litigación y la libertad de información prometen poner cantidades crecientes de información en el dominio público. Esta realidad exige que se determine con urgencia qué representa este nuevo repositorio y como debe funcionar.  ¿Debería haber un solo  repositorio central para todos los documentos que antes eran confidenciales? Y de ser así, ¿quién puede o debe ser el encargado de mantenerlo, indexar la información y mantener la base de datos pública y procedente de documentos regulatorios y legales? Las decenas de millones de páginas de documentos internos de la industria tabacalera que se publicaron en 1998 ilustran la enormidad y la importancia de este reto [65].

El apoyo de los editores de revistas al concepto de autoría restauradora ayudará a completar la información y corregir el record científico. Las revistas pueden dar a conocer su deseo de recibir publicaciones RIAT incluyendo la información en las instrucciones para los autores. Sugerimos que las revistas soliciten a los autores restauradores que indiquen si el ensayo ha sido abandonado, el origen de los datos que se han utilizado para escribir el RIAT (para asegurar que son de dominio público), y que están de acuerdo en entregar el CSR y el resto de datos que hayan utilizado para escribir el manuscrito y un documento de auditoria explicando los datos que se utilizaron. Sugerimos que los autores, para no perder tiempo ni hacerlo perder a los editores, se comuniquen con los editores para discutir su caso.

Nuestra declaración para publicar será el primer paso hacia un debate abierto sobre un tema que afecta a todos y que por mucho tiempo solo ha estado al alcance de personas que trabajan en secreto.

Referencias

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Nota: Los editores del BMJ y PLoS Medicine dicen que Doshi y sus colegas “ofrecen una solución audaz” para ayudar a restaurar la integridad de la base de datos de ensayos clínicos. Explican que los resultados de los ensayos clínicos “son un bien público, y no un bien privado” y que el interés público “requiere que tengamos una visión completa de los ensayos realizados con anterioridad y un mecanismo para corregir el registro derivado de una publicación inexacta o no declarada de ensayos clínicos.”

Llegan a la siguiente conclusión: “Si no actuamos en esta oportunidad para renovar y restaurar los ensayos abandonados, la comunidad de investigación médica estará fracasando en su pacto moral con los participantes de la investigación, los pacientes y el público. Es hora de pasar de las palabras a la acción”.

 

modificado el 28 de noviembre de 2013