Políticas, Regulación, Registro y Difusión de Resultados

Sin embargo, ninguno de estos documentos se ha centrado específicamente en evaluar la seguridad cardiovascular de los medicamentos para tratar a personas con cáncer. Esto ha cobrado mayor importancia debido a la creciente incidencia de toxicidad cardiovascular asociada a las terapias oncológicas, por diversos factores. Entre ellos se incluyen: el inicio del tratamiento oncológico en personas de mayor edad, la presencia de factores de riesgo cardiovascular concomitantes y la aparición de medicamentos oncológicos con nuevos mecanismos de acción que se asocian a efectos secundarios cardiovasculares relevantes [7-10].

Aproximadamente uno de cada tres pacientes sometidos a tratamiento oncológico experimenta toxicidad cardiovascular, lo que supone un reto importante tanto para los pacientes como para los profesionales de la salud [10]. Tanto el impacto positivo de los medicamentos oncológicos a largo plazo, como la sustitución creciente de los cuidados paliativos por terapias adyuvantes con fármacos que conllevan riesgos cardiovasculares, afectan significativamente la seguridad cardiovascular.

Evaluar la seguridad cardiovascular en los ensayos oncológicos es complejo por varios factores, entre los que se incluyen: a menudo no se hace una evaluación integral del riesgo basal de toxicidad cardiovascular, los estrictos criterios de inclusión/exclusión no representan adecuadamente a los pacientes con mayor riesgo de desarrollar dicha toxicidad, y la exposición previa a otras terapias que también pueden estar asociadas con la toxicidad cardiovascular [9].

Además, muchos ensayos oncológicos se caracterizan por tamaños de muestra relativamente pequeños, la ausencia de un grupo control y, cuando el ensayo es comparativo, y el periodo de seguimiento de los brazos experimentales puede ser diferente del que se aplica a los controles

El objetivo de este documento de reflexión, fruto de una colaboración entre el Grupo de Trabajo Cardiovascular (CVSWP) y el Grupo de Trabajo de Oncología (ONCWP) de la EMA, tras la adopción del documento conceptual correspondiente en 2024 [11], es aportar recomendaciones para la planificación, la recopilación de datos y la evaluación de la seguridad cardiovascular de los medicamentos oncológicos, teniendo en cuenta las particularidades de los tratamientos oncológicos, las poblaciones de pacientes y el diseño de los ensayos clínicos.

Se recomienda un enfoque personalizado, basado en el riesgo, caracterizado por dos extremos de riesgo cardiovascular. En el extremo inferior, el riesgo se considera menor para los nuevos medicamentos oncológicos, que pertenecen a una clase farmacológica bien establecida sin problemas de seguridad cardiovascular conocidos. En el extremo superior, el riesgo se considera sustancial cuando el producto en investigación pertenece a una nueva clase farmacológica o mecanismo de acción, y está respaldado por evidencia no clínica que indica que podría conllevar toxicidad cardiovascular, o por señales de seguridad cardiovascular que surgen durante su desarrollo clínico.

Como parte del enfoque basado en el riesgo, que abarca: 1) la generación de evidencia y 2) su evaluación, se debe adoptar una estrategia basada en la totalidad de la evidencia, que tenga en cuenta la variabilidad de los entornos clínicos en los que se utilizará el medicamento anticancerígeno en investigación. Específicamente se deben considerar el tipo de cáncer, su estadio y el lugar previsto para el fármaco en la terapia (es decir, terapias adyuvantes o no adyuvantes), factores que, en última instancia, influyen en la expectativa de vida y, por consiguiente, en la probabilidad de que se manifieste toxicidad cardiovascular.

Para los medicamentos con un riesgo sustancial y para aquellos a los que no se pudo asignar fácilmente una categoría de riesgo (por ejemplo, debido a la novedad de la clase o porque su exposición clínica temprana es muy limitada), se justifica una evaluación más detallada de la seguridad cardiovascular, que hay que tener en cuenta en la fase de planificación del ensayo para fines de registro, para estimar mejor el efecto clínico general del medicamento en la población objetivo.

Para la categoría de producto anticancerígeno de bajo riesgo cardíaco, puede bastar con monitorear la seguridad durante la experimentación clínica y hacer una evaluación clínica y no clínica de la prolongación del intervalo QT/QTc y del potencial proarrítmico, a menos que surjan señales de seguridad cardiovascular que requieran una caracterización adicional.

Se espera que el enfoque sistemático que se incluye en este documento para la recopilación, evaluación y gestión de la toxicidad cardiovascular durante los ensayos oncológicos mejore la seguridad de los participantes, al facilitar la detección y el manejo precoz de eventos cardiovasculares. Asimismo, [este documento] promoverá la caracterización adecuada de la cardiotoxicidad relacionada con el tratamiento, lo que permitirá desarrollar una estrategia apropiada, basada en el riesgo, que se aplicará después de la comercialización, con el fin de lograr un uso más seguro del medicamento en la población objetivo.

En última instancia, este enfoque permitirá equilibrar el riesgo de toxicidad cardiovascular relacionada con el tratamiento oncológico (CTR-CVT) con el beneficio absoluto del tratamiento, y facilitará la comparación entre diferentes enfoques terapéuticos para la indicación prevista.

Este documento abarcará diversos aspectos de la evaluación de la seguridad cardiovascular, incluyendo la selección de poblaciones, el diseño del estudio, la definición prospectiva de los criterios de valoración cardiovasculares, la monitorización de la seguridad cardiovascular, la recopilación de datos basales, el manejo de las toxicidades cardiovasculares, la notificación de los resultados cardiovasculares y las implicaciones para los planes de gestión de riesgos (PGR) y el etiquetado [11].

Siguiendo un enfoque basado en el riesgo, este documento de reflexión es aplicable a todos los medicamentos contra el cáncer nuevos que se desarrollan en el ámbito oncológico donde existe un riesgo potencial de toxicidad cardiovascular.

La Sociedad Internacional de Cardio-Oncología (ICOS, International Cardio-Oncology Society) proporcionó las definiciones consensuadas para las toxicidades cardiovasculares notificadas con mayor frecuencia, agrupadas en ocho áreas [15], que incluyen:

1. Disfunción cardíaca/insuficiencia cardíaca [p. ej., inducida por antraciclinas, agentes dirigidos al receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2)];
2. Miocarditis [p. ej., inducida por antraciclinas (p. ej.: doxorrubicina), antimetabolitos (p. ej.: fluorouracilo), agentes alquilantes (p. ej.: ciclofosfamida) e inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI)];
3. Arritmias/prolongación del intervalo QT [p. ej., asociadas con trióxido de arsénico, algunos inhibidores de la tirosina quinasa (ITK) dirigidos al locus del oncogén BCR-Abl (región de agrupamiento de puntos de ruptura) e inhibidores de la quinasa dependiente de ciclina (CDK) 4/6 como el ribociclib];
4. Hipertensión [p. ej., inducida por agentes dirigidos como los ITK del factor de crecimiento endotelial vascular (ITK-VEGF), el inhibidor del proteasoma carfilzomib, los inhibidores de mTOR (diana de rapamicina en mamíferos), los ITK dirigidos a la proteína quinasa BRAF (fibrosarcoma de rápida aceleración), la proteína quinasa activada por mitógeno/quinasa regulada por señal extracelular (MEK) y la tirosina quinasa de Bruton (BTK)];
5. Toxicidad vascular, incluyendo infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, tromboembolismo venoso, tromboembolismo arterial, isquemia periférica, vasculitis, trastornos vasculares y lesiones venosas (por ejemplo, algunas asociadas con terapias dirigidas como CAR-T, inhibidores de la tirosina quinasa del VEGF, inhibidores de la tirosina quinasa dirigidos a la proteína de fusión BCR-Abl, como nilotinib y ponatinib, y el inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico erlotinib);
6. Enfermedades valvulares cardíacas (por ejemplo, las antraciclinas como la doxorrubicina, los agentes anti-HER2 como el trastuzumab y algunos fármacos quimioterapéuticos como la ciclofosfamida y la ifosfamida se han asociado con problemas en las válvulas cardíacas);
7. Hipertensión pulmonar (p. ej., agentes quimioterapéuticos como la bleomicina, la mitomicina y la ciclofosfamida, así como inhibidores de la tirosina quinasa como el dasatinib, agentes inmunomoduladores como los interferones y algunos inhibidores del proteasoma como el carfilzomib, se han relacionado con este efecto secundario); y
8. Enfermedades pericárdicas [se sabe que las antraciclinas, los agentes alquilantes (p. ej.: ciclofosfamida), los antimetabolitos (p. ej.: citarabina) y el antibiótico antitumoral bleomicina causan pericarditis, mientras que los inhibidores de la tirosina quinasa como el dasatinib, así como el agente diferenciador del ácido transretinoico y el agente alquilante busulfán, se han asociado con derrames pericárdicos].

Según el perfil de seguridad que se espera tenga el producto, teniendo en cuenta la farmacología de seguridad y la clase farmacéutica, el protocolo debe incluir los eventos cardiovasculares específicos predefinidos como eventos adversos de especial interés (EAEI). Estos criterios de valoración deben identificarse según las definiciones consensuadas de las sociedades de cardiología y oncología y, para fines de resumen, deben vincularse explícitamente a los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCEA) [16].

El uso de biomarcadores validados, técnicas de imagen y evaluaciones clínicas puede mejorar la precisión en la determinación de los criterios de valoración cardiovasculares [7, 13].

Además, la definición prospectiva de los criterios cardiovasculares de valoración, idealmente adaptada al perfil de seguridad esperado de cada producto específico, debe incluir tanto los eventos clínicos como los subclínicos. Los eventos clínicos, como el infarto de miocardio, la insuficiencia cardíaca y las arritmias, suelen ser más fáciles de identificar y clasificar. Sin embargo, los eventos subclínicos, como los cambios en los biomarcadores cardíacos o los hallazgos de imagen, pueden proporcionar indicios tempranos y más sensibles de cardiotoxicidad y podrían ayudar a prevenir eventos clínicos más graves [7].

La inclusión de ambos tipos de criterios de valoración en el análisis proporcionará una evaluación más completa del perfil de seguridad cardiovascular del medicamento anticancerígeno.

Notificación de los resultados cardiovasculares
La notificación coherente y transparente de los resultados cardiovasculares es esencial para la evaluación de la seguridad cardiovascular en los ensayos oncológicos. Todos los eventos cardiovasculares se deben notificar como eventos adversos (EA), documentando detalladamente su gravedad, el momento de aparición y el manejo [8].

El uso de plantillas de notificación estandarizadas y de sistemas de captura electrónica de datos puede mejorar la precisión y la exhaustividad de la notificación de los resultados cardiovasculares. Además, la notificación de los resultados cardiovasculares debe incluir tanto los eventos clínicos como los eventos subclínicos [7].

Los eventos clínicos, como el infarto de miocardio, la insuficiencia cardíaca y las arritmias, deben notificarse con información detallada sobre el momento de su aparición, la gravedad y el manejo del evento. Los eventos subclínicos, como los cambios en los biomarcadores cardíacos o los hallazgos en las pruebas de imagen, también deben notificarse para proporcionar una evaluación integral del perfil de seguridad cardiovascular del medicamento anticancerígeno. La inclusión de ambos tipos de eventos en la notificación ayudará a identificar signos tempranos de cardiotoxicidad y permitirá la que la intervención sea oportuna para prevenir eventos clínicos más graves. Los metaanálisis y los análisis de datos combinados pueden proporcionar información valiosa sobre el perfil de seguridad cardiovascular general de los tratamientos contra el cáncer [8].

Para ello, se debería considerar la realización de un metaanálisis de seguridad preespecificado de los desenlaces cardiovasculares para aquellos medicamentos oncológicos que conllevan un riesgo sustancial de producir efectos adversos cardiovasculares. Esto implica que se buscaría y se mantendría una evaluación sistemática, así como la coherencia en las definiciones de los criterios de valoración cardiovasculares en todos los ensayos, con el fin de fortalecer la calidad de los datos disponibles para las evaluaciones de Riesgo/Beneficio.

Análisis de resultados cardiovasculares
Se recomienda realizar análisis preespecificados de los resultados cardiovasculares, teniendo en cuenta tanto los datos reportados por los investigadores como los eventos adjudicados, siempre que sea factible. Sin embargo, dichos análisis suelen ser de naturaleza exploratoria, y su potencia estadística es insuficiente para los eventos cardiovasculares graves que son menos frecuentes [8].

Además, cuando estén disponibles, se podrían emplear algoritmos de aprendizaje automático para analizar grandes bases de datos e identificar patrones o predictores de toxicidad cardiovascular, pero este enfoque requiere una mayor validación [7].

Si bien, en las actividades de farmacovigilancia, va creciendo el uso de la inteligencia artificial (IA) para detectar señales [18], en el futuro será necesario evaluar el papel de la IA en la determinación y caracterización de los eventos de seguridad que surgen durante los ensayos clínicos [8].

La monitorización continua de la seguridad cardiovascular durante los ensayos pivotales para aprobación regulatoria es esencial para detectar y manejar las toxicidades cardiovasculares con prontitud [7, 8].

Esto incluye evaluaciones periódicas de biomarcadores cardíacos, electrocardiogramas (ECG) y estudios de imagen. Los protocolos de monitorización deben adaptarse al tratamiento oncológico específico y a la población de pacientes, y deben incluir umbrales predefinidos para intervenir y modificar la dosis según la gravedad de los eventos cardiovasculares.

Para abordar las posibles diferencias en el seguimiento entre los grupos de tratamiento en los ensayos clínicos para el registro regulatorio, se recomienda incluir la monitorización posterior al tratamiento. Dicha monitorización debe estandarizarse en todos los grupos en estudio para garantizar la coherencia en la recopilación de datos y en la evaluación de los resultados. Además, hay que documentar los regímenes de tratamiento posteriores al ensayo y, cuando sea posible, deben integrarse en el análisis, ya que pueden influir en los resultados de seguridad y eficacia a largo plazo.

La colaboración multidisciplinaria entre oncólogos, cardiólogos y otros profesionales sanitarios es crucial para que la monitorización y el manejo de la seguridad cardiovascular sean eficaces. Además, los dispositivos portátiles que monitorizan continuamente la función cardíaca pueden proporcionar datos en tiempo real sobre el estado de salud del paciente durante los ensayos clínicos. Estos dispositivos ofrecen un método no invasivo para monitorizar los cambios en los biomarcadores cardíacos o las lecturas del ECG a lo largo del tiempo, lo que permite la detección e intervención tempranas en caso de que ocurran eventos adversos [17].