Una organización internacional sin ánimo de lucro para fomentar el acceso y el uso adecuado de medicamentos entre la población hispano-parlante
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Nada nuevo
Evidencia escasa sobre la eficacia para prevenir las infecciones graves, sobre todo en quienes tienen mayor riesgo.
En un ensayo clínico aleatorizado en 24.966 adultos de 60 años o mayores, las infecciones del tracto respiratorio inferior asociadas al virus respiratorio sincitial (VRS) se reportaron en el 0,05% de los participantes en el grupo de la vacuna VRSPreF3/AS01E, versus el 0,3% en el grupo placebo (una eficacia estimada de la vacuna del 83%). Este ensayo clínico no se diseñó para demostrar la eficacia en adultos de 80 años o mayores ni para prevenir las infecciones graves, definidas como las que ocasionan hospitalización, administración de oxígeno o ventilación mecánica. Los principales efectos adversos de la vacuna fueron reacciones locales y sistémicas. Durante los ensayos clínicos, se reportaron dos casos de parálisis de Bell y un caso de síndrome de Guillain-Barré. La fibrilación auricular pareció ser más frecuente en el grupo de la vacuna. A mediados de 2024, a falta de una eficacia demostrada para prevenir las infecciones graves por el VRS, no existe justificación para exponer a todos los adultos de 60 años o mayores a los posibles efectos adversos graves de la vacuna VRSPreF3/AS01E. Y la evidencia de que esta vacuna representa un avance terapéutico para quienes tienen mayor riesgo no resulta convincente, debido a la incertidumbre sobre su eficacia para prevenir las infecciones graves y al posible aumento de la incidencia de trastornos inmunitarios y de fibrilación auricular.
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GlaxoSmithKline Biologicals
Comparar antes de decidir
Las infecciones por el VRS no solo provocan bronquiolitis en lactantes, sino que pueden ocurrir a cualquier edad, sobre todo porque la inmunidad adquirida tras la infección es transitoria [1].
En Francia, en la atención primaria durante la temporada del VRS de 2021-2022, los principales virus implicados en las infecciones respiratorias agudas en todas las franjas etarias fueron los virus de influenza (29% de los casos), SARS-CoV-2 (14%) y VRS (4%). La incidencia de las infecciones respiratorias agudas durante esa temporada de VRS se estimó en 377 por cada 10.000 adultos de 65 años o mayores. Estos datos son muy aproximados, porque las infecciones no siempre se confirman con pruebas de laboratorio. De acuerdo con un estudio retrospectivo de adultos hospitalizados con un diagnóstico de infección por VRS entre 2012 y 2021, aproximadamente un 8% tenía entre 50 y 59 años, y el 83% tenía 60 años o más. De acuerdo con este estudio y otro estudio retrospectivo ejecutado entre 2015 y 2019 con pacientes de 63 años o más hospitalizados por una enfermedad relacionada con el VRS, la mortalidad asociada al VRS se estimó en aproximadamente un 7% [2,3].
De acuerdo con una revisión sistemática de 24 ensayos clínicos ejecutados en adultos de 60 años o mayores que vivían en países industrializados, la incidencia de la infección por VRS durante la temporada del VRS se estimó en 110 por cada 10.000, y la incidencia de hospitalizaciones asociadas al VRS, en 13 por cada 10.000 [1].
En adultos: infecciones respiratorias agudas, sin señales específicas. Las infecciones por VRS son casi siempre sintomáticas. En adultos, se presentan como infecciones respiratorias agudas, que incluyen los siguientes: síntomas sistémicos (fiebre, astenia y anorexia); señales de enfermedad del tracto respiratorio superior (congestión nasal, rinorrea y dolor de garganta); y, en ocasiones, señales de enfermedad del tracto respiratorio inferior, que es frecuente en adultos mayores (tos, expectoración, respiración sibilante y disnea). Estas infecciones respiratorias pueden provocar la descompensación de enfermedades preexistentes o el síndrome de dificultad respiratoria, que requiere asistencia respiratoria. En algunos casos, pueden ser mortales [2-5].
Los factores de riesgo para padecer la infección por VRS grave son los siguientes: exposición al tabaquismo; una enfermedad preexistente, como insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o asma; e inmunosupresión, provocada en particular por los tratamientos inmunosupresores por el cáncer o por haber recibido un trasplante de órganos [3-5].
Prevención de las infecciones por VRS: se centra en medidas generales diseñadas para reducir la propagación de los virus. La prevención de las infecciones por VRS se basa principalmente en medidas generales diseñadas para reducir la propagación de los virus que causan infecciones respiratorias, en particular el lavado frecuente de manos y posiblemente usar barbijo si no se puede evitar el contacto con personas que están o que pudieran estar infectadas. Estas medidas son beneficiosas durante los períodos de alta circulación viral, sobre todo para quienes tienen un riesgo mayor de infección grave por VRS [4].
¿Qué hay de nuevo?
En la Unión Europea, la vacuna VRSPreF3/AS01E es la primera vacuna autorizada para administrar a adultos de 60 años o mayores, para prevenir las infecciones del tracto respiratorio inferior asociadas al VRS. Contiene la proteína F del VRS, que se compone de tres subunidades (por eso, su nombre incluye el “F3”), estabilizada en la conformación de prefusión del virus con las células huésped (por eso es “PreF”, que significa “prefusión”).
Otra vacuna contra el VRS, la vacuna VRSPreF, también contiene la proteína F como antígeno, en su forma “prefusión”. Originalmente, estaba autorizada para el uso durante el embarazo, para prevenir la infección por VRS en el lactante después del nacimiento, y desde entonces se la ha autorizado para el uso en adultos de 60 años o mayores [1,3,6].
La vacuna VRSPreF3/AS01E contiene dos adyuvantes: MPL y QS-21, una combinación conocida como AS01E. El MPL se usa en otras vacunas, en particular en la vacuna Cervarix contra el virus del papiloma humano, y el AS01E se usa en la vacuna antipalúdica Mosquirix [1,7].
En adultos de 60 años o mayores, ¿previene la vacuna VRSPreF3/AS01E las infecciones respiratorias? ¿Reduce las hospitalizaciones y la mortalidad? ¿Y cuáles son sus efectos adversos?
Un ensayo clínico controlado con placebo en aproximadamente 25.000 personas. La evaluación clínica de la vacuna VRSPreF3/AS01E se basa principalmente en un ensayo clínico aleatorizado, con enmascaramiento único (ciego para el observador) y controlado con placebo [1,5,8].
Este ensayo clínico se ejecutó en 17 países, tanto del hemisferio norte como del sur. Se inscribió a 24.966 personas desde mayo de 2021 en adelante, con un seguimiento que abarcó dos o tres temporadas del VRS dependiendo del hemisferio.
Se excluyó de este ensayo clínico a las personas inmunodeprimidas [1,5].
Al inicio, tres cuartos de los participantes tenían 65 años o más (mediana de edad de 69 años), y el 8% tenía 80 años o más. El 1% de los participantes vivía en centros de cuidados a largo plazo, y aproximadamente un 20% tenía una enfermedad cardiorrespiratoria (como EPOC, asma o insuficiencia cardíaca crónica) [1,5,8].
Una reducción del número de infecciones del tracto respiratorio inferior asociadas al VRS: se reportaron en el 0,05% de los vacunados versus el 0,3% en el grupo placebo. Se dio seguimiento a la mitad de los participantes durante al menos siete meses, a partir del día 15 tras la primera inyección. La eficacia preventiva de esta vacuna se evaluó basándose en el número de personas que padecieron una infección del tracto respiratorio inferior asociada al VRS. Las infecciones se definieron basándose en los síntomas que refirieron los pacientes (como tos o disnea) y en las señales observadas por un profesional de la salud (como respiración sibilante, crepitaciones en la auscultación pulmonar, aumento de la frecuencia respiratoria y baja saturación de oxígeno). Por tanto, una infección del tracto respiratorio inferior asociada al VRS se definió como la presencia de al menos tres síntomas, o al menos dos señales, o una señal y un síntoma, durante un período de 24 horas o más, junto con la confirmación por laboratorio de la infección mediante una prueba de RT-PCR (reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa). A partir del día 15 desde la inyección, 7 personas (0,05%) padecieron una infección de este tipo en el grupo de la vacuna versus 40 (0,3%) en el grupo placebo, lo que representa una reducción estadísticamente significativa del riesgo de infección del tracto respiratorio inferior asociada al VRS de aproximadamente un 83% [1,5,9,10].
El número de participantes de 80 años o más en el ensayo clínico fue demasiado pequeño para demostrar la eficacia de la vacuna en esta franja etaria [1,5].
No hay evidencia del beneficio de una dosis de refuerzo un año después de la dosis inicial. Aproximadamente un 80% de los participantes permaneció en el ensayo clínico durante una segunda temporada consecutiva del VRS. Antes de la segunda temporada, aproximadamente la mitad en el grupo de la vacuna recibió una dosis de refuerzo. Los demás participantes en este grupo y los del grupo placebo recibieron una inyección de placebo. Se dio seguimiento a la mitad de los participantes durante al menos 18 meses, desde el día 15 después de la primera inyección.
Durante la segunda temporada del VRS, en el grupo que había recibido una sola dosis de la vacuna (sin un refuerzo), 30 personas (0,2%) padecieron una infección del tracto respiratorio inferior asociada al VRS, versus 139 (1,1%) en el grupo placebo. Esta reducción del riesgo relativo de infección de aproximadamente un 67% fue estadísticamente significativa [10,11]. La eficacia preventiva de la vacuna VRSPreF3/AS01E pareció ser similar en los participantes que habían recibido una sola dosis durante la temporada del VRS previa y en quienes habían recibido una dosis de refuerzo [10].
Eficacia incierta contra las raras infecciones graves que requieren hospitalización, administración de oxígeno o ventilación mecánica. El ensayo clínico no se diseñó para evaluar la eficacia de la vacuna para prevenir las infecciones por VRS graves, definidas como las que requieren hospitalización, administración de oxígeno o ventilación mecánica [1,5,11]. De acuerdo con el protocolo del ensayo clínico, las infecciones se consideraron “graves” si presentaban al menos dos señales clínicas de infección del tracto respiratorio inferior, y también se tomó en cuenta la opinión de los investigadores. Pero, de acuerdo con el análisis de la EMA, la presencia de dos señales de infección del tracto respiratorio inferior no basta para considerar que una infección es grave. Por lo tanto, para la EMA, algunos de los casos que los investigadores consideraron graves en realidad no lo fueron [1,5].
Durante la primera temporada del VRS, 1 persona padeció una infección “grave” por VRS (como se definió en el protocolo del ensayo clínico) en el grupo de la vacuna versus 17 en el grupo placebo, lo que representa una reducción estadísticamente significativa del riesgo de dichas infecciones de aproximadamente un 94%; 2 personas necesitaron administración de oxígeno o asistencia respiratoria, y 1 persona en el grupo placebo fue hospitalizada por un trastorno relacionado con el VRS, versus ninguna en el grupo de la vacuna [1,5].
Durante el transcurso de las dos temporadas del VRS, 14 participantes padecieron una infección “grave” por VRS (como se definió en el protocolo del ensayo clínico) en el grupo de la vacuna (7 personas que habían recibido una dosis y 7 que habían recibido dos dosis), versus 48 en el grupo placebo, lo que representa una reducción estadísticamente significativa del riesgo relativo de tales infecciones de aproximadamente un 79%. 1 persona requirió administración de oxígeno o ventilación asistida, y 1 persona fue hospitalizada en el grupo de la vacuna, versus 5 y 5 respectivamente en el grupo placebo [1,5]. Los documentos que identificamos no especifican si los participantes que requirieron administración de oxígeno eran los mismos que fueron hospitalizados. No se reportaron muertes relacionadas con el VRS [10,11].
Reacciones locales y sistémicas frecuentes, y posiblemente un aumento de la incidencia de trastornos inmunitarios y de fibrilación auricular. Los efectos adversos previsibles de la vacuna VRSPreF3/AS01E son los mismos de la vacuna VRSPreF, es decir, los que comparten con todas las vacunas (reacciones locales en el lugar de la inyección y reacciones sistémicas). También es posible que ocurran trastornos autoinmunes, como síndrome de Guillain-Barré, del que se han observado pocos casos con algunas vacunas [6].
En el ensayo clínico en 24.966 participantes, se evaluaron reacciones a la vacuna, a corto plazo, durante los cuatro días posteriores a la primera inyección en 1757 participantes. Se reportaron reacciones en el lugar de la inyección, sobre todo dolor, en el 62% de los vacunados, versus el 10% en el grupo placebo. Se reportaron reacciones sistémicas en el 49% de los vacunados versus el 23% en el grupo placebo, en particular fatiga (34% versus 16%), mialgia (29% versus 8%) y cefalea (27% versus 13%). Se reportaron reacciones locales y sistémicas graves en el 5,6% de los vacunados versus el 0,9% en el grupo placebo [1,5].
Entre todos los participantes en el ensayo clínico, en los 30 días posteriores a la primera vacunación, se reportaron 10 casos de fibrilación auricular (7 graves) en el grupo de la vacuna versus 4 (1 grave) en el grupo placebo. No se puede descartar una asociación causal con la vacunación [1,5].
En un análisis combinado de los tres ensayos clínicos en aproximadamente 24.000 participantes a quienes se dio seguimiento durante seis meses después de la vacunación, se reportó un trastorno inmunitario en 53 vacunados (0,4%) versus 34 (0,3%) en los grupos placebo. En los grupos de la vacuna, se reportó un caso de síndrome de Guillain-Barré y dos casos de parálisis de Bell. La FDA consideró que era posible que existiera una asociación causal entre estos casos y la vacuna VRSPreF3/AS01E [5,11].
Administración simultánea con una vacuna contra la gripe estacional: menor respuesta inmune con consecuencias clínicas inciertas. En un estudio de inmunogenicidad en 885 adultos de 60 años o mayores, la vacuna VRSPreF3/AS01E y una vacuna contra la gripe estacional se administraron simultáneamente o con un mes de diferencia. En este ensayo clínico, la respuesta inmune al VRS o al virus de la gripe estacional fue menor cuando ambas vacunas se administraron al mismo tiempo. Se desconocen las consecuencias clínicas de esta respuesta inmune menor [1,5]. A pesar de que el resumen europeo de las características del producto (RCP) transmite seguridad, es recomendable evitar la administración simultánea de estas dos vacunas.
Evaluaciones en otros lugares
Los datos de las evaluaciones clínicas de la vacuna VRSPreF3/AS01E también fueron examinados por la Autoridad de Salud Francesa (HAS) y por otros equipos que trabajan con independencia de la industria farmacéutica. Debajo reproducimos algunas de sus conclusiones.
HAS (Francia). En su opinión del 27 de junio de 2024, “la HAS recomienda la vacunación estacional contra el VRS en personas de 75 años o mayores para reducir el número de infecciones del tracto respiratorio inferior asociadas al VRS. La HAS considera que la vacuna Arexvy y la vacuna Abrysvo se pueden usar en el contexto de esta recomendación. Además, la HAS recomienda la vacunación en personas de 65 años o mayores con enfermedad respiratoria crónica (en particular EPOC) o enfermedad cardiovascular (en particular insuficiencia cardíaca) en riesgo de descompensación por la infección por VRS” [12].
Arznei-Telegramm (Alemania). “La incidencia de las infecciones del tracto respiratorio inferior asociadas al VRS es de solo el 0,09% al 0,3%. No se ha demostrado la eficacia de la vacunación contra las complicaciones graves de estas infecciones, que requieren hospitalización, oxígeno y/o ventilación mecánica, observadas esporádicamente en los ensayos clínicos. La fibrilación auricular [y] el síndrome de Guillain-Barré son efectos adversos que se deben analizar con mayor profundidad” [13].
Der Arzneimittelbrief (Alemania). “No parece existir justificación para vacunar a todos los adultos de 60 años o mayores contra el VRS. Se deberían ejecutar otros ensayos clínicos en los grupos de personas afectadas” [14].
The Medical Letter (Estados Unidos). “Una única dosis de cualquiera de estas dos vacunas parece ser eficaz para prevenir la enfermedad del tracto respiratorio inferior asociada al VRS durante una, y posiblemente dos, temporadas del VRS en adultos ≥ 60 años. Se han reportado fibrilación auricular y eventos neurológicos inflamatorios, como síndrome de Guillain-Barré, tras la vacunación. Hasta disponer de más datos sobre la seguridad, el Comité Asesor sobre Prácticas de Inmunización del CDC (ACIP [por sus siglas en inglés]) recomienda dirigir la vacunación a adultos mayores con un riesgo más alto de padecer la enfermedad grave por VRS [adultos de 75 años o mayores, o de 60 a 74 años con una enfermedad crónica, en particular que afecte a los pulmones o al corazón, o que viva en una residencia de ancianos]” [15,16].
En la práctica
Para adultos de 60 años o mayores, las infecciones respiratorias por el VRS pueden, en casos raros, causar síndrome de dificultad respiratoria agudo que requiera ventilación asistida y, en casos más raros, puede ser mortal. En un ensayo clínico controlado con placebo que evaluó a la vacuna VRSPreF3/AS01E en aproximadamente 25.000 personas, se reportó una disminución del riesgo de infección por VRS. Pero este ensayo clínico no se diseñó para demostrar si la vacuna provee algún beneficio a los adultos de 80 años o más ni si previene las infecciones graves, es decir, las que provocan hospitalización, administración de oxígeno o ventilación asistida. No se reportaron muertes asociadas al VRS durante el ensayo clínico, incluyendo al grupo placebo. Los efectos adversos de la vacuna VRSPreF3/AS01E son los que comparte con todas las vacunas, pero la fibrilación auricular y los trastornos inmunitarios, sobre todo la parálisis de Bell y el síndrome de Guillain-Barré, fueron más frecuentes entre los vacunados en los ensayos clínicos.
En resumen, a mediados de 2024, no se había demostrado que la vacuna VRSPreF3/AS01E representara un avance terapéutico para prevenir las infecciones por VRS graves, sobre todo en adultos mayores con un riesgo más alto. Las medidas generales diseñadas para reducir la propagación de los virus que causan infecciones respiratorias siguen siendo las estrategias de primera línea durante el período de mayor circulación viral, sobre todo para las personas que tienen un riesgo más alto de padecer la infección grave por el VRS.
Revisión de la literatura hasta el 24 de junio de 2024
En respuesta a nuestra solicitud de información, GlaxoSmithKline Biologicals nos proveyó documentos publicados, información administrativa y elementos relacionados con el empaquetado.