Innovación

• Se ha autorizado una nueva dosis de aripiprazol inyectable (dos inyecciones de 400 mg al comienzo del tratamiento en lugar de una) basándose en “simulaciones farmacocinéticas” sin ningún dato clínico nuevo, a pesar de que habría sido factible ejecutar un ensayo clínico comparativo que evaluara la eficacia y los efectos adversos.

El aripiprazol —uno de los llamados “neurolépticos atípicos”— está autorizado en la UE como polvo y disolvente para suspensión de liberación prolongada inyectable (Abilify Maintena) en el “tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en pacientes adultos estabilizados con aripiprazol por vía oral”. La evaluación en la que se comparó una dosis mensual de 400 mg administrada como inyección intramuscular no demostró que aportara ningún beneficio adicional comparado con su administración oral, pero sí se asoció a un aumento del riesgo de efectos adversos extrapiramidales. Estos se añaden a los demás efectos adversos de los neurolépticos, que incluyen acciones sedantes y antimuscarínicas, efectos cardíacos (arritmia, infarto del miocardio), además de pensamientos suicidas y trastornos del comportamiento y del control de los impulsos [1-3].

Para la autorización inicial, se evaluó la dosis de 400 mg administrada como inyección intramuscular el día que se iniciaba el tratamiento con inyecciones, seguida de la administración oral de 10 mg a 20 mg por día durante 14 días. Después, se añadió una pauta diferente al resumen de las características del producto (RCP), que consta de dos inyecciones de 400 mg el día que se inicia el tratamiento con inyecciones. Se administran el mismo día, pero en diferentes lugares, seguidas de una única administración oral de aripiprazol de 20 mg. Las dosis de las inyecciones mensuales posteriores no se cambiaron: 400 mg en ambas pautas [1-3].

No hay evaluaciones clínicas que comparen las dos pautas. Según la EMA, la razón para justificar esta dosis inicial de 800 mg es una ventaja “teórica”: ya que el aripiprazol inyectable “normalmente se escoge para los pacientes con un bajo cumplimiento del tratamiento oral”, sería beneficioso reducir el número de días en que se administra por vía oral. Sin embargo, los pacientes para los que se autorizó el aripiprazol inyectable son precisamente aquellos que ya han sido estabilizados con la administración por vía oral [4].

La empresa que comercializa el Abilify Maintena no envió ningún dato procedente de evaluaciones clínicas de la eficacia o los efectos adversos que justifiquen esta nueva dosis. Solo envió “simulaciones farmacocinéticas” que pretendían estimar la exposición de los pacientes a la nueva dosis basándose en los datos que ya estaban disponibles. Según el análisis de la EMA sobre estas simulaciones, la mediana de la concentración del aripiprazol que se obtiene debería ser similar con ambas pautas, y la nueva dosis no afectaría la concentración plasmática en un nivel estable [4].

Sin embargo, en la práctica, dada la diversidad de los pacientes, no es posible determinar si duplicar la dosis inyectable y administrar una única dosis por vía oral al comienzo del tratamiento tendrá un efecto similar al de la pauta anterior en todos los casos, o si esta dosis doble expondrá a algunos pacientes a efectos adversos graves [4].

Muerte por paro respiratorio 17 días después de inyectar una dosis de 800 mg. En cuanto a efectos adversos, después de que se empezara a comercializar el Abilify Maintena, la empresa solo proveyó informes espontáneos de sobredosis. Entre esos casos, de 12 pacientes que recibieron una dosis de 800 mg el primer día, 3 padecieron efectos adversos neurológicos, a saber: síntomas extrapiramidales y comportamiento sexual compulsivo. Uno de estos tres pacientes, de 67 años, murió por un paro respiratorio 17 días después de recibir las inyecciones, y la empresa no descartó que el medicamento haya estado implicado [4]. El RCP menciona “sobredosis agudas accidentales o intencionales con aripiprazol solo (…) con dosis estimadas, según las notificaciones, de hasta 1.260 mg (…). Los (…) signos y síntomas observados incluyeron letargo, aumento de la presión arterial, somnolencia, taquicardia, náuseas, vómitos y diarrea” [1].

En la práctica, un neuroléptico de acción prolongada administrado como inyección intramuscular es una opción para algunos pacientes y es apropiado para tratar de facilitar el cumplimiento del tratamiento. Sin embargo, en el caso del aripiprazol, la nueva pauta representa un cambio significativo, con un riesgo previsible de efectos adversos graves. Los pocos datos informados disponibles indican que se debe tener precaución, y esta pauta no se debería adoptar hasta que sepamos más sobre el balance riesgo-beneficio de doblar la dosis inicial de aripiprazol.