Una organización internacional sin ánimo de lucro para fomentar el acceso y el uso adecuado de medicamentos entre la población hispano-parlante
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Cuando una mujer con diabetes tipo 2 que no está embarazada requiere un fármaco para reducir sus niveles de glucosa en sangre, el fármaco hipoglucemiante oral metformina constituye el tratamiento de primera elección [1, 2]. La diabetes materna cerca del momento de la concepción y durante el primer trimestre del embarazo aumenta el riesgo de aborto espontáneo, malformaciones fetales y muerte perinatal. Cuanto mayor sea el nivel de hemoglobina glicosilada o HbA1c, mayor será el riesgo [3-5]. Ya sea antes o durante el embarazo, la diabetes materna incrementa el riesgo de hipertensión gestacional, preeclampsia, muerte perinatal y complicaciones obstétricas asociadas con el alto peso al nacer [3-6].
El tratamiento farmacológico estándar para la diabetes durante el embarazo es la insulina, dado que se trata de una molécula demasiado grande que no puede atravesar la placenta [7]. A mediados de junio de 2022, las sociedades científicas en el campo de la diabetología seguían recomendando insulina durante el embarazo, sin el uso de antidiabéticos orales [8, 9].
La metformina atraviesa la placenta, alcanzando concentraciones plasmáticas en el feto tan altas o incluso superiores que las de la madre. No se han hallado evidencias de teratogenicidad en estudios con al menos dos especies animales, incluso a dosis superiores a las recomendadas para su uso en humanos [3, 8-15].
En ocasiones, la metformina también se emplea fuera de las indicaciones autorizadas en mujeres con infertilidad para el tratamiento de un trastorno endocrino llamado síndrome de ovario poliquístico [16, 17]. Las Fichas Técnicas francesas de los medicamentos que contienen metformina se modificaron a principios de 2022, y mencionan “una gran cantidad de datos de mujeres embarazadas (más de 1.000 mujeres expuestas) procedentes de un estudio de cohortes basado en registros y datos publicados (…)”, permitiendo su uso durante el embarazo, solo o en combinación con insulina [3].
Según el Centro de Referencia para Agentes Teratógenos de Francia, “se ha publicado una gran cantidad de datos sobre mujeres embarazadas expuestas a metformina durante el primer trimestre, y son tranquilizadores” [14].
Este artículo presenta los datos principales identificados por nuestra búsqueda bibliográfica a mediados de 2022 sobre el riesgo de malformaciones en niños expuestos en el útero a metformina.
Datos de 2022 de una cohorte finlandesa: demasiado escasos para descartar un riesgo significativo. Merck, una empresa farmacéutica que comercializa metformina, diseñó y financió un estudio de cohortes basado en los registros sanitarios finlandeses y los datos de reembolso de los medicamentos dispensados en farmacias comunitarias. Este estudio realizó seguimiento a 3.967 mujeres, entre 2004 y 2016, que recibieron al menos una dosis de metformina durante el embarazo, sin insulina. Los efectos en los niños expuestos a metformina se compararon con los efectos en los niños de 5.273 mujeres tratadas con insulina y casi 900 niños expuestos a una combinación de metformina e insulina. La mediana de seguimiento de los niños fue de 3,5 años. Las mujeres con diabetes tipo 1 fueron excluidas del estudio.
Solo se tuvieron en cuenta los nacidos vivos, por lo que se excluyeron los abortos espontáneos, las muertes intrauterinas y los abortos electivos, incluyendo aquellos por malformaciones potencialmente causadas por la exposición a metformina [18]. Las características de las mujeres en los grupos de monoterapia con metformina, monoterapia con insulina y la combinación metformina + insulina diferían en muchos aspectos (número de embarazos, antecedentes, etc.), por lo que se realizaron ajustes en el análisis estadístico.
El artículo que describe el estudio no especifica cuántas de las 3.967 mujeres que recibieron metformina en monoterapia lo tomaron durante el primer trimestre [18]. Los autores notificaron que 151 de los 3.967 niños expuestos a la monoterapia con metformina en algún momento durante el embarazo presentaron malformaciones congénitas importantes, aunque este número no coincide con el porcentaje notificado de niños con malformaciones congénitas importantes (4,5%) [18].
El artículo no proporciona datos sobre el número o tipos de malformaciones identificadas tras la exposición a metformina. En general, en comparación con la monoterapia con insulina, la monoterapia con metformina o la combinación con insulina no pareció incrementar la incidencia de malformaciones [18]. Sin embargo, la muestra del estudio de niños expuestos durante el primer trimestre y sus resultados es demasiado escasa por lo que no se puede descartar la posibilidad de un ligero aumento del riesgo de ciertas malformaciones con metformina [19].
Otros estudios con resultados contradictorios. Otros estudios de cohortes y un metaanálisis publicado en 2014, que incluyó 9 estudios o ensayos clínicos realizados antes de este estudio finlandés con un total aproximado de mil mujeres embarazadas expuestas a metformina durante al menos el primer trimestre del embarazo, no hallaron un aumento significativo en la incidencia de malformaciones en los niños expuestos. Estas mujeres recibían tratamiento con metformina principalmente para el síndrome de ovario poliquístico [8, 20].
Un resumen de una conferencia realizada en 2021 presentó algunos datos que serán interesantes de evaluar cuando se publiquen en detalle. Los autores realizaron un estudio de cohortes con aproximadamente 3.000 mujeres con diabetes tratadas con insulina o metformina durante el primer trimestre del embarazo. Los datos, obtenidos de la historias clínicas, prescripciones, nacimientos y decesos procedentes de 4 países escandinavos desde 1996 hasta 2017, no hallaron evidencias de un aumento del riesgo de malformaciones [21].
Otro estudio se llevó a cabo en una cohorte de mujeres embarazadas que entre 1993 y 2015 solicitaron asesoría sobre el uso de metformina a un miembro de una red europea de centros que proporcionan información sobre teratógenos o de un Centro de Farmacovigilancia Regional (CRPV, por sus siglas en francés) en Francia. Se compararon 392 mujeres expuestas a metformina durante el primer trimestre, de las que se disponía de información detallada sobre el resultado del embarazo, con mujeres sin exposición a un fármaco hipoglucemiante durante el embarazo. Tras emparejar a los sujetos y realizar medidas de ajuste, los niños de madres con diabetes previa al embarazo y expuestas a metformina parecían tener un mayor riesgo de malformaciones congénitas importantes que los hijos de madres no expuestas, aunque no se puede descartar que el trastorno por el que estaban tomando metformina jugara un papel en el desarrollo de estas malformaciones [17].
Dos estudios de casos y controles que emplearon datos de registros de malformaciones investigaron un posible vínculo entre la exposición intrauterina a metformina en el primer trimestre y diversas malformaciones [10, 12, 22, 23]. Un estudio no pudo descartar una posible asociación con una malformación cardíaca que afecta a la válvula pulmonar y otros tipos de malformaciones [22]. En el otro estudio, la exposición intrauterina a metformina utilizada para el tratamiento de la infertilidad (sin diabetes) pareció asociarse a malformaciones del tabique auricular (en el umbral de significación estadística: odds ratio ajustada 2; IC 95% 1-3,9) y de extremidades (estadísticamente significativo: odds ratio ajustada 3,3; IC 95% 1,5-7,2). Estos datos pueden estar sujetos a un sesgo de recuerdo, lo cual reduce el nivel de evidencia proporcionado, ya que los padres completan los cuestionarios después del nacimiento [10, 12, 23].
Estos resultados aparentemente contradictorios probablemente se deban a sesgos de varios tipos (especialmente sesgo de confusión por indicación, ya que la diabetes en sí puede causar malformaciones congénitas, y sesgo de recuerdo), y no respaldan firmemente un aumento del riesgo de malformaciones [3-6].
En la práctica
La insulina sigue siendo el tratamiento estándar para la diabetes al inicio del embarazo. Hay datos de estudios disponibles en los que han participado al menos mil mujeres expuestas a metformina durante el primer trimestre del embarazo. Metformina no parece asociarse con un alto riesgo de malformaciones, pero los datos disponibles no descartan la posibilidad de que la exposición a metformina incremente el riesgo de ciertas malformaciones raras pero graves. Tampoco son indicativos de las consecuencias a largo plazo de la exposición intrauterina.
Por lo tanto, la insulina sigue siendo el tratamiento de primera elección cuando se requiere un fármaco para controlar los niveles de glucosa en sangre durante el embarazo, ya que la insulina presenta la ventaja de no atravesar la barrera placentaria. Al considerar el uso de metformina durante el embarazo, es importante informar a los futuros padres sobre sus ventajas y las incógnitas aún por conocer sobre sus riesgos. Como norma general, se recomienda el empleo de métodos anticonceptivos en mujeres diabéticas y planificar cualquier embarazo para poder obtener un control glucémico óptimo con el uso de una insulina desde la concepción y durante todo el proceso de embarazo.
Búsqueda bibliográfica y metodología
Nuestra búsqueda bibliográfica se basó en un escrutinio prospectivo continuo de la literatura en la biblioteca de Prescrire, consultas sistemáticas de libros de referencia y sitios web (Briggs Drugs in Pregnancy and Lactation 12th ed., Martindale The Complete Drug Reference y UpToDate) y búsquedas en las bases de datos Reprotox, el Catálogo de Agentes Teratógenos de Shepard y Teratogen Information System (TERIS). También realizamos búsquedas hasta el 25 de agosto de 2022 en las bases de datos Embase (1996 – semana 33 de 2022) y Medline (1946 – 25 de agosto de 2022), y en los sitios web de la Agencia Francesa de Productos Sanitarios (ANSM), BMJ Best Practice, el Colegio de Ginecólogos y Obstetras franceses (CNGOF), el Centro de Referencia para Agentes Teratógenos de Francia (CRAT), la Agencia Europea del Medicamento (EMA), la Red Europea de Centros de Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia (ENCePP), la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA), la Autoridad Nacional Francesa para la Salud (HAS), el Instituto Nacional Inglés para la Salud y la Excelencia Clínica (NICE) y la Sociedad Francófona de Diabetes (SFD). Los datos obtenidos de cada fármaco procedentes de estas fuentes se recopilaron, concretamente, con el fin de estimar para cada trimestre del embarazo cuántas mujeres embarazadas en los estudios identificados estuvieron expuestas al fármaco y recibieron seguimiento. Esta revisión se elaboró utilizando la metodología estándar de Prescrire, que incluye la verificación de la selección de los documentos y su análisis, revisión externa y múltiples controles de calidad.