Gestão dos Ensaios Clínicos, Metodologia, Custos e Conflitos de Interesse

Existem ensaios clínicos que são interrompidos devido à futilidade, ou seja, porque se determina que o ensaio clínico não atingirá seus objetivos. A futilidade pode se dever à falta de evidências para apoiar o benefício desejado, a evidência de danos ou a questões práticas que tornam improvável a conclusão bem-sucedida do estudo.

Um artigo publicado no JAMA [1], que resumimos a seguir, discute como Pérez de la Ossa et al [2] comunicaram os resultados do RACECAT, um ensaio clínico randomizado por cluster que avalia a estratégia ideal para o transporte de pacientes que residem em áreas não urbanas e com suspeita de AVC isquêmico devido à oclusão de grandes vasos para um hospital. O estudo comparou o efeito do transporte de pacientes diretamente para um centro com capacidade de trombectomia (estratégia experimental) com o transporte para o centro mais próximo (estratégia de controle). O critério de avaliação primário foi a incapacidade em 90 dias, de acordo com a escala Rankin modificada (mRS). O desenho do estudo incluiu regras de interrupção pré-especificadas para eficácia e futilidade, duas análises intermediárias para revisar os resultados e uma análise final.

O estudo RACECAT foi interrompido por futilidade após a segunda análise interina, seguindo uma recomendação do conselho de monitoramento de dados e segurança (DSMB), porque uma regra de futilidade vinculativa pré-especificada havia sido cumprida. A regra sugeria que a aparente falta de eficácia do transporte direto para um centro treinado em trombectomia provavelmente não seria revertida com a conclusão do ensaio clínico.

A futilidade pode ser estatística, como no ensaio clínico de Pérez de la Ossa et al [2], ou baseada na impossibilidade de concluir o ensaio com sucesso. A futilidade estatística é definida como a existência de uma baixa probabilidade de que um estudo atinja seu objetivo principal, caso o estudo seja concluído conforme planejado. Em contraste com a futilidade estatística, a inviabilidade ocorre quando não é possível recrutar participantes elegíveis, quando o financiamento se esgota ou quando eventos externos (por exemplo, um terremoto ou a aprovação de uma terapia concorrente elimina a necessidade da terapia que está sendo testada) forçam o encerramento antecipado. Os ensaios que são encerrados devido à futilidade estatística devem, por definição, ser considerados negativos, enquanto os ensaios que são encerrados devido à inviabilidade são geralmente considerados inconclusivos.

As regras de futilidade estatística podem ser obrigatórias, o que significa que o ensaio deve ser interrompido se os critérios pré-especificados forem atendidos; ou não obrigatórias, o que significa que o ensaio pode continuar, mesmo que os critérios de futilidade estatística sejam atendidos. O não cumprimento de uma regra de futilidade obrigatória compromete as características operacionais de um estudo (por exemplo, controle de falsos positivos – erros do Tipo I) e a integridade científica do ensaio clínico. As regras de futilidade não obrigatórias dão flexibilidade ao DSMB para recomendar a continuação do estudo.

Os pesquisadores também podem descrever diretrizes de descontinuação mais informais, por exemplo, descrevendo considerações gerais sobre o equilíbrio entre o benefício para o paciente, o risco e o valor científico que devem ser levados em conta para decidir quando descontinuar o ensaio, em vez de fornecer critérios estatísticos específicos.

As regras de interrupção de futilidade ajudam a proteger os interesses dos participantes do estudo e da sociedade, reduzindo a probabilidade de que uma intervenção ineficaz ou prejudicial seja investigada por mais tempo do que o necessário ou em mais participantes do que o necessário.

Os ensaios que são interrompidos prematuramente devido à futilidade devem ser interpretados com cautela.

Um ensaio clínico que é interrompido prematuramente por futilidade coleta menos dados do que se o ensaio continuasse com o tamanho da amostra originalmente planejado. Tamanhos de amostra maiores permitem estimativas mais precisas dos benefícios do tratamento e das taxas de eventos adversos. As estimativas dos efeitos do tratamento feitas a partir de um estudo interrompido prematuramente por futilidade serão menos precisas do que as obtidas se o estudo tivesse continuado até o número máximo de participantes.

Como a futilidade foi usada no RACECAT?
No ensaio RACECAT, não estava claro se os pacientes com suspeita de AVC isquêmico deveriam ser transportados para o centro primário mais próximo, onde seriam tratados para AVC, ou se era melhor transferi-los para um centro de AVC abrangente com capacidade de trombectomia. Foi definido um limite estatístico de futilidade de ligação. A segunda análise intermediária pré-especificada foi realizada após 1.225 ou aproximadamente 70% do número máximo esperado de pacientes terem completado 90 dias de acompanhamento. Nessa análise, a regra pré-especificada de descontinuação obrigatória foi acionada, resultando na recomendação do DSMB de descontinuar o estudo por futilidade, com 1.401 pacientes inscritos. Essa descontinuação do estudo ocorreu porque a diferença observada entre as estratégias de transporte não foi consistente com o benefício presumido no protocolo, resultando em uma baixa probabilidade de que o estudo pudesse demonstrar um benefício se concluído conforme planejado.

Como a futilidade afeta a interpretação do RACECAT?
Pérez de la Ossa et al relataram uma razão de chances para o critério de avaliação primário, o escore mRS em 90 dias, de 1,03, com um IC de 95% de 0,82 a 1,29. Com base nas características do desenho, o RACECAT tinha um poder de 80% para detectar uma melhoria de 6% na proporção de pacientes com um bom resultado funcional (escore mRS ≤2), equivalente a uma razão de chances de 1,35. Os resultados negativos desse estudo foram consistentes com a conclusão de que o transporte de pacientes diretamente para um centro com capacidade de trombectomia, em vez de para o centro de AVC local mais próximo, não proporcionou benefícios clínicos significativos.