Múltiples y graves cuestionamientos rodean la muerte de una niña tras recibir una terapia génica experimental

Múltiples y graves cuestionamientos rodean la muerte de una niña tras recibir una terapia génica experimental
Salud y Fármacos
Boletín Fármacos: Ensayos Clínicos 2026; 29(4)

Tags: riesgos para participantes en experimentación biomédica, ética en investigación, muertes en ensayos clínicos chinos, síndrome de Snijders Blok-Campeau, trastorno genético del neurodesarrollo, terapia génica experimental, supervisión de ensayos, método de edición genética, CRISPR, Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats, tratamientos personalizados, niños con enfermedades raras

Brendan Borell, científico y periodista, en colaboración con el equipo de Retraction Watch y el apoyo del Science Fund for Investigative Reporting realizaron un reportaje muy completo sobre los hechos que rodearon la muerte de una niña de seis años cuyos padres confiaron en la promesa de una terapia experimental para tartar el síndrome de Snijders Blok-Campeau, un trastorno genético del neurodesarrollo extremadamente raro que padecen menos de 250 personas en todo el mundo [1]. A continuación, resumimos la cronología de los hechos que llevaron al desenlace fatal y los cuestionamientos de expertos sobre este ensayo.

La niña nació a principios del 2019, cuatro años después de que sus padres hicieran múltiples intentos por tener hijos. A media que la niña crecía, los padres percibían torpeza en algunas actividades que realizaba, sin mayor alarma hasta que, a sus cuatro años, la profesora de la menor se percató de que la niña no avanzaba a la par con sus compañeros de preescolar, ni en el lenguaje, ni en el dibujo, ni en algunas actividades básicas, por lo que contactó a su madre para decirle que las habilidades lingüísticas de la niña no se estaban desarrollando de forma normal y le sugirió realizarle una evaluación médica a fondo.

En marzo de 2023 le diagnosticaron retraso global del desarrollo, y los especialistas explicaron que algunos de los comportamientos de la niña estaban asociados con el autismo. La familia procedió a realizar una serie de pruebas en el Centro Médico Infantil de Shanghái. La resonancia magnética cerebral, el análisis cromosómico y un panel de pruebas genéticas salieron normales. Otro estudio más detallado de una mayor parte del ADN permitió identificar la causa fundamental del retraso en el neurodesarrollo: una mutación del gen CHD3 que influye en el grado de expresión de otros genes, incluidos los que intervienen en las primeras etapas del desarrollo cerebral, y da lugar al síndrome de Snijders Blok-Campeau.

Philippe Campeau, médico genetista de la Universidad de Montreal que contribuyó a identificar la base genética de este síndrome en 2018, señala que las personas con esta mutación suelen tener una esperanza de vida normal. Aunque los síntomas varían considerablemente, la mayoría de las personas que tienen esta mutación genética suelen tener la cabeza ligeramente más grande y cerca de dos tercios padecen déficits intelectuales.

En los casos moderados a graves, quienes padecen el síndrome de Snijders Blok-Campeau pueden no desarrollar el lenguaje verbal, sufrir convulsiones o problemas cardíacos o presentar lesiones de aspecto quístico en el cerebro. Según Campeau, las terapias de edición genética podrían resultar revolucionarias en este subgrupo de pacientes; en casos de afectación leve la cuestión es debatible.

El caso de la niña se situaba en el extremo más leve del espectro de la enfermedad. Los padres la llevaron a sesiones de terapia ocupacional y de lenguaje, y consiguieron el apoyo en educación especial que funcionó muy bien, de hecho, cuando la trasladaron a otro jardín infantil la mayoría de los demás padres no se percataron de su afección.

Mientras que la madre era optimista por naturaleza, su padre, un ingeniero de software, temía lo peor. La niña era más delgada que otros niños y presentaba un tono muscular deficiente; sin embargo, ambos contemplaban la posibilidad de que su hija nunca llegara a ser capaz de vivir de forma independiente.

Tras el diagnóstico en 2023, la familia se unió a un grupo privado en WeChat, donde padres de niños con autismo y trastornos similares intercambian consejos y en ese chat mencionaron a un experto en trastornos del neurodesarrollo con doctorado del Instituto de Bioquímica y Biología Celular de Shanghái, y una estancia postdoctoral en EE UU, se trataba del médico y científico Zilong Qiu.

En 2003, Zilong Qiu se incorporó al laboratorio de Anirvan Ghosh, un neurocientífico que por aquel entonces trabajaba en la Universidad de California en San Diego. En 2009, Qiu aceptó un puesto en la universidad donde había cursado sus estudios de grado y posteriormente publicó sus trabajos en revistas de gran prestigio como Nature, Neuron y Proceedings of the National Academy of Sciences, también publicó el libro: La iluminación de los genes (The Gene Enlightenment), y entre las numerosas charlas que ha dado figura una en TEDx: «Desafiando el destino dictado por nuestros genes». Posteriormente Qiu se incorporó como neurocientífico al Instituto de Investigación Songjiang y se le conoce a nivel global por sus habilidades para convertir el potente método de edición genética (CRISPR, Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) en tratamientos personalizados para niños con enfermedades raras [1].

Para los padres del grupo de WeChat Qiu era una figura a seguir. Su terapia génica para el síndrome de Rett había sido patentada en China y él había fundado la empresa Lanqi Xintu Gene Technology con el objetivo de llevar pronto el tratamiento a la fase clínica.

El padre de la niña le envió un correo electrónico describiendo la situación de su hija, le adjuntó los resultados de las pruebas genéticas y le escribió que estaba dispuesto a asumir los costes de una investigación porque ver sufrir a su hija era muy doloroso. Trece minutos después de enviar el mensaje Qiu respondió mostrando interés y después, invitó a los padres de la niña a una reunión.

Los padres grabaron muchas de sus conversaciones con Qiu porque se sentían abrumados con tanta información técnica.

Qiu les explicó que para realizar una edición en el cerebro de su hija sería necesario introducir el virus en el líquido cefalorraquídeo y añadió que, dado que la enfermedad de la niña no ponía en peligro su vida, el umbral para obtener la aprobación del comité de ética del hospital sería alto. Se requerirían hasta dos años de trabajo para desarrollar el tratamiento y probarlo en ratones y monos, sin garantía alguna de que fuera eficaz. En una de las grabaciones Qiu señaló que el Hospital Xinhua podría garantizar que no se produjeran catástrofes relacionadas con la seguridad [1].

Los padres sabían que otras terapias génicas habían causado efectos secundarios graves y sabían que el mayor riesgo residía en la respuesta inmunitaria de su hija al exponerse a una dosis masiva de virus. Según el reportaje, Qiu también les explicó que administrar la terapia génica experimental directamente en el líquido cefalorraquídeo de la niña disminuiría el riesgo de reacciones adversas, ya que el tratamiento no pasaría por los riñones ni por el hígado [1].

Los padres empezaban a sentirse más tranquilos y manifestaron su confianza en Qiu. Poco después, realizaron los primeros pagos mediante transferencia bancaria a una fundación vinculada a otra universidad para financiar a un antiguo alumno de Qiu que estaba diseñando el editor de bases. El reportaje menciona que parte de ese dinero se destinó a la filial china de una empresa de EE UU a cargo de producir los virus y a PriMed, una organización de investigación por contrato responsable de hacer los ensayos en monos.

En abril de 2024 el padre de la niña le dijo a Kan Yang, el investigador que supervisaba el trabajo de laboratorio, que se encontraba al límite de sus posibilidades económicas, tras enterarse de que la producción de virus con fines de experimentación clínica costaría más de US$250.000. Yang le dijo que si realizaban las inyecciones virales sin la persona adecuada para analizar los resultados todo se habría hecho en vano, y añadió que lo mismo ocurriría cuando llegara el momento de realizar los ensayos en monos dado que ese trabajo era extremadamente meticuloso. Al final la familia transfirió US$130.000 a la cuenta personal de Yang [1].

El padre de la niña visitaba con frecuencia a Qiu en su oficina, en un restaurante cercano o en su domicilio y, aunque él nunca pidió nada para sí mismo, el padre de la niña siempre cubría los gastos y, además, le dio a Qiu varios regalos que incluían teléfonos iPhone, un iPad y una caja de Maotai (un tipo licor chino premium).

Según el artículo, el equipo de Qiu logró modificar genéticamente ratones a finales del 2024 para que portaran una versión humana del gen CHD3 con la mutación R1025W que portaba la niña. Las crías con el gen CHD3 mutado desarrollaron rasgos similares al autismo y, cuando los investigadores corrigieron esa mutación, las crías se desarrollaron con normalidad [1].

El sistema de edición genética original (CRISPR) a menudo daña el ADN que pretendía reparar, porque para realizar una edición el método CRISPR rompe ambas hebras de la doble hélice helicoidal del AND y eso puede provocar graves inserciones o deleciones del genoma. Pese a que existen editores de bases que emplean una versión modificada de la enzima CRISPR para realizar un pequeño corte solo en una de las hebras, la edición de bases es un proceso complejo y falible [1].

El equipo de investigación de Qiu enfrentó varios desafíos [1]:

1. Los investigadores debían llegar al cerebro de la niña y decidieron introducir los genes que codifican la enzima de edición, y el ARN guía en virus adenoasociados que pueden desencadenar respuestas inflamatorias severas a las dosis requeridas y, como solo una pequeña fracción de esos virus logra entrar en las células diana y estimular la producción de los componentes necesarios para la edición de bases, se necesitarían cientos de billones de virus para corregir un número suficiente de células.
2. Dado el gran tamaño del editor de bases tuvieron que dividir las instrucciones genéticas y empaquetar las secuencias de ADN en dos virus distintos que debían inyectarse simultáneamente. Ambos virus debían expresarse dentro de las mismas células en todo el cerebro para que el tratamiento fuera eficaz.
3. Qiu y sus colegas utilizaron el virus AAV-PHP que podía inyectarse en una vena de ratón y atravesar la barrera hematoencefálica del roedor, pero ese mismo virus no atravesaría la barrera con la misma facilidad en otras especies, por las diferencias en ciertos receptores celulares. Entonces, el equipo de Qiu utilizó el vector AAV9 que se inyectaría directamente en el conducto raquídeo de la niña para esquivar la barrera hematoencefálica, pero la terapia debía probarse primero en células cerebrales de monos para demostrar que ese método podía transportar de forma segura las instrucciones de edición genética a las células diana.

Qiu envió a los padres de la niña, a través de un mensaje de WeChat, un manuscrito que presentó a la revista Nature en enero de 2025 con todo el trabajo preclínico durante los 18 meses previos, demostrando que la mutación R1025W de la niña altera la proteína codificada por el gen CHD3. Las imágenes de cortes cerebrales de dos macacos, que habían recibido la terapia experimental mediante un vector AAV9, sugerían que el editor había logrado penetrar en prácticamente todas las neuronas de la región donde el gen CHD3 presenta su mayor nivel de expresión (ver imagen más abajo). Eso era una prueba alentadora de que el ensayo clínico debía seguir adelante, y ese resultado presuntamente ayudó a convencer al CEI del hospital de aprobar el ensayo clínico [1].

Imagen del cerebro de un primate que participó de la prueba de concepto.

Fuente: Imagen tomada de Borrell, B. A fatal reaction: A cutting-edge gene-editing trial in China went disastrously wrong. A family wants accountability. Retraction Watch, 23 de julio de 2026. ¨Para confirmar que los virus que transportaban el editor genético diseñado para la niña llegarían a su cerebro, los científicos inyectaron el tratamiento en monos y tiñeron cortes de su tejido cerebral con un anticuerpo fluorescente dirigido contra una parte del editor (izquierda). La comparación de imágenes ampliadas (derecha) del tejido —marcado para identificar el editor (en rojo) y todas las neuronas (en verde)— sugirió que el tratamiento estaba llegando a la mayoría de las neuronas; sin embargo, algunos investigadores se muestran escépticos. K. Yang, W.K. Li, Y.X. Geng et al. Nature 2026;651, 785–795.

Zilong Qiu era el investigador principal del experimento donde la niña era la única participante y sus padres habían logrado reunir US$860.000 para contribuir en el financiamiento de la investigación [1].

El consentimiento informado se firmó el 19 de febrero en el Hospital Xinhua, donde se mencionaba la microangiopatía trombótica como una posible consecuencia de la exposición a la terapia génica experimental que requeriría tratamiento inmediato.

Posteriormente, los padres ingresaron a la niña en el Hospital Xinhua de Shanghái que gozaba de gran prestigio por su departamento de pediatría, y que estaba vinculado a la Facultad de Medicina de la Universidad Jiao Tong de Shanghái. Yongguo Yu, el médico a cargo de la parte clínica del ensayo, dijo a los padres que el médico seleccionado para realizar la punción lumbar a la niña y administrarle la terapia génica, realizaba en promedio 3.000 punciones espinales al año. Yu también señaló que el mayor riesgo para la niña era la posibilidad de que presentara anticuerpos contra el vector viral, y que los demás datos indicaban que sería un procedimiento relativamente seguro. Para atenuar la respuesta inmunitaria de la niña al exponerse a la infusión masiva del virus, se le administraría un ciclo breve de prednisona, tal como se indicó en el consentimiento informado.

El 24 de marzo del 2025 la niña fue la primera persona en recibir una terapia génica experimental de edición genética dirigida al cerebro, y sus padres tenían la esperanza de que ese experimento corrigiera la mutación genética que portaba su hija y se restaurara la base de ADN que necesitaba su cuerpo para producir una proteína vital. Al tercer día del procedimiento la niña tuvo fiebre y Qiu pasó a verla y dijo a sus padres que el estado de su hija mejoraría pronto. La niña no mejoró, no había orinado desde la infusión de la terapia génica experimental y sus niveles de plaquetas en sangre bajaron a cifras peligrosas. Le realizaron una tomografía computarizada de cuerpo completo y, acto seguido, la trasladaron a la unidad de cuidados intensivos.

Siete días después de la punción lumbar para administrar la terapia génica experimental (billones de virus que portaban las instrucciones para el editor de bases), la niña murió a causa de una reacción inmunitaria grave vinculada al experimento.

Cuestionamientos:

• El hospital permitió que el tratamiento experimental de Qiu siguiera adelante, acogiéndose a una disposición normativa que no exige la aprobación de las autoridades reguladoras nacionales. Tras el fallecimiento de la menor, el hospital pagó una multa de escasa cuantía a las autoridades sanitarias locales, pero Qiu no recibió ninguna sanción pública.
• La arraigada cultura del secretismo en las instituciones científicas chinas. La socióloga Joy Zhang enfatizó la laxa supervisión del ensayo y la omisión de informar públicamente sobre el fallecimiento de la menor, como evidencia de la brecha entre lo que se pretende y lo que realmente se ha implementado en materia regulatoria de la experimentación son seres humanos.
• Expertos en genética, virología y bioética expresaron su preocupación por el hecho de que Qiu y su equipo restaran importancia a los riesgos del ensayo al explicárselo a los padres, que pasaran por alto señales de alerta graves sobre la seguridad observadas en las pruebas de concepto realizadas con animales y que siguieran adelante a pesar de que el éxito era poco probable.
• Steven Gray del Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas, quien desarrolla virus para terapia génica, afirma que el caso no debió llegar a la Fase de ensayo clínico y se mostró escéptico frente a la posibilidad de que un enfoque basado en dos vectores lograra un nivel de edición lo suficientemente alto como para tratar la afección de la niña.
• Cuatro expertos dudan de la calidad con la que se llevó a cabo el estudio de prueba de concepto en primates, porque el trabajo presentado carecía de muestras de control que demostraran que la tinción resaltaba de forma selectiva el editor genético. Uno de ellos, David Sanders, bioquímico de la Universidad Purdue, estudioso de la terapia génica, mencionó al equipo de Retraction Watch que no tenía certeza de que lo observado no fuera, en gran medida, una tinción de fondo. Sin embargo, un quinto experto dijo que, si bien las críticas planteadas podrían ser válidas, no se observaba ninguna manipulación evidente de los datos ni alteración de las imágenes.
• Un estudio de toxicología fechado el 17 de febrero de 2025 concluyó que los cuatro monos que recibieron la terapia experimental presentaron daños hepáticos de moderados a graves. Esos datos deberían haber dado lugar a estudios adicionales con dosis más bajas para determinar la dosis máxima tolerada, apuntó James Wilson, exinvestigador de la Universidad de Pensilvania y actual presidente de Gemma Biotherapeutics, una empresa dedicada a la terapia génica.
• Uno de los monos al que se le administró una dosis elevada de los virus, presentó además de la lesión hepática, daños renales. Eso pudo ser consecuencia de una reacción asociada a la terapia génica con virus adenoasociados (AAV): la microangiopatía trombótica, un cuadro caracterizado por la formación de coágulos sanguíneos microscópicos que puede resultar mortal.
• El comité de ética del hospital no revisó el informe final del estudio de seguridad en primates antes de aprobar el ensayo para la niña de seis años y sus padres afirman que Qiu les expuso los hallazgos, pero que no pareció darle importancia a su significado.
• Aunque algunas terapias génicas basadas en AAV aprobadas por la FDA siguen administrándose únicamente con prednisona, los especialistas en terapia génica optan cada vez más por la prudencia, incorporando fármacos inmunosupresores más potentes, como la rapamicina y el rituximab.
• La ficha del ensayo, disponible en ClinicalTrials.gov, no se ha actualizado desde hace más de un año.
• Qiu y sus colegas publicaron en la revista Nature a principios del 2026 los resultados de los experimentos en animales como prueba de concepto para el ensayo, y omitieron cualquier referencia a la familia y a sus contribuciones económicas.
• Se cuestiona si resulta adecuado probar tratamientos tan arriesgados en pacientes que no padecen afecciones mortales.
• Jeremy Sugarman, médico y bioeticista de la Universidad Johns Hopkins, señala que no es inusual que una familia asuma los costos del desarrollo de un tratamiento personalizado, pero según mensajes de texto compartidos por los padres de la niña, Qiu les pidió pagar directamente a otros miembros del equipo de investigación con inquietantes acuerdos informales. Ese tipo de pagos cruzan la línea de la ética en investigación, advierte Sugarman preocupado por los incentivos indebidos que derivan en la entrega de regalos o excedentes de dinero realizados por padres desesperados por una cura para su única hija.
• Bajo el sistema que regula la investigación biomédica en China de doble vía, los ensayos no comerciales iniciados por investigadores en grandes hospitales pueden poner a prueba terapias génicas novedosas sin someterse al riguroso proceso de revisión por parte de las autoridades nacionales de control de medicamentos, como se exige en EE UU.
• En cualquier tipo de ensayo, la legislación china prohíbe cobrar por una terapia sin eficacia demostrada y el consentimiento informado especificaba que la participación en ese ensayo no supondría ningún coste adicional para la familia de la niña, y que todos los gastos estarían a cargo del patrocinador Lanqi Xintu Gene Technology.
• La empresa de Qiu había contratado un seguro para el ensayo, pero la familia asegura que no se les ofreció ninguna compensación y tampoco la solicitaron.
• Algunos de los problemas detectados en las imágenes y otros datos, así como la divulgación incompleta de la financiación del ensayo podrían justificar una retractación.
• Los padres de la niña fallecida exigen una rendición de cuentas por parte de los investigadores y las instituciones involucradas.

¿Qué pasó después de la muerte de la niña?

• Dos días después de la muerte, el comité de ética del hospital convocó a una reunión de urgencia y concluyó que el fallecimiento de la niña estaba claramente relacionado con el tratamiento. La causa de la muerte declarada fue una microangiopatía trombótica [1].
• Yang devolvió la totalidad de los honorarios que había recibido.
• El departamento de salud del distrito impuso al hospital una multa de aproximadamente US$3.600 en septiembre de 2025 por no supervisar adecuadamente el experimento y por no registrarlo en la base de datos nacional como una investigación con patrocinio comercial.
• Yu, el médico responsable de la parte clínica, recibió una amonestación verbal.
• Los padres de la niña se enteraron a inicios del 2026 que se había publicado una versión del estudio de Nature y se habían eliminado los datos genéticos de la familia y el agradecimiento a la familia por su participación y apoyo con el ensayo. El artículo seguía describiendo una terapia de edición de bases dirigida a la mutación específica de la hija de la pareja, pero incluía datos totalmente nuevos sobre su eficacia en cerebros de monos. El equipo de Qiu había añadido muestras de control a petición de los revisores, pero la comparación podría carecer de validez porque, según Mike Rossner, experto en integridad de imágenes, parece que dichas muestras de control se procesaron en un momento distinto al de las muestras tratadas y se utilizaron configuraciones de microscopio diferentes [1].
• Presuntamente se repitieron todos los experimentos originales con ratones y Campeau, quien revisó el manuscrito original para Nature dijo que no se percató de la magnitud de los cambios cuando recibió la versión revisada, por lo que dio su aprobación. El artículo no mencionó los problemas renales y hepáticos observados durante el estudio de seguridad de la terapia experimental en primates.
• Kevin Bender, neurocientífico de la Universidad de California en San Francisco dijo que los resultados del estudio publicado en Nature eran prometedores para justificar el desarrollo de un tratamiento clínico eficaz, pero desconocía que una niña ya había recibido el tratamiento y había fallecido.
• La cadena estatal china CCTV calificó el trabajo como esperanzador para personas que sufren este tipo de enfermedad.
• Los padres de la niña le pidieron a Qiu que retirara el artículo publicado en Nature por temor a que pudiera inducir a error a otros investigadores u otras familias con hijos en situaciones similares.
• Analistas del reportaje de Retraction Watch consideran que Nature debería solicitar y evaluar los datos brutos y los archivos de imagen originales de los autores. También dicen que las fuentes de financiación del estudio deben revelarse por completo.
• En una respuesta enviada a un correo electrónico de los padres, la editora adjunta de Nature, Victoria Aranda, indicó que las cuestiones éticas planteadas estaban fuera de su competencia respecto a la integridad de los datos y que el asunto debería ser gestionado por la Universidad, pero el decanato informó a los padres que no tomaría ninguna medida en contra y que el artículo publicado en Nature no tenía relación alguna con los experimentos financiados por la familia.
• En respuesta a consultas de Science y Retraction Watch, Francesca Cesari, editora jefa de Nature para las ciencias biológicas, clínicas y sociales la revista afirmó que, si se hubiera revelado la información relevante para la evaluación editorial del manuscrito durante el proceso de revisión, se habría analizado detenidamente, porque al momento de revisión del manuscrito desconocían los problemas denunciados.