Ensayos Clínicos Cuestionados

El ensayo clínico NCT06270316 de Fase I/IIa que experimenta con la terapia génica AMT-191 basada en virus adenoasociados (AAV), para la enfermedad de Fabry se suspendió debido a preocupaciones sobre el riesgo de toxicidad hepática para los participantes. Los grupos afectados son los que recibín las dosis medias y altas.

De los 11 pacientes incluidos en el experimento, dos pacientes que recibieron la dosis media de AMT-191 presentaron elevaciones de las enzimas hepáticas grado tres. El Comité Independiente de Monitorización de Datos confirmó que ambos casos se debieron a una toxicidad que limita la dosis. Los dos casos respondieron al tratamiento con esteroides y están en seguimiento. UniQure suspenderá la administración de la terapia génica a los pacientes de los grupos de dosis media y alta hasta que avance la investigación [1].

Los pacientes que recibieron la dosis alta del fármaco experimental AMT-191 habían experimentado dolor torácico y aumento de los niveles de troponina, pero no se han notificado eventos adversos graves adicionales.

Otro participante en el ensayo, tratado con la terapia génica AMT-191, experimentó un realce leptomeníngeo (hallazgo imagenológico de las membranas que envuelven el cerebro), pero actualmente se desconoce si ese hallazgo puede atribuirse a la terapia experimental.

Es importante recordar que se han producido muertes por fallo hepático con las terapias génicas que utilizan AAV para la distrofia muscular de Duchenne (DMD), (delandistrógeno moxeparvovec-rokl). En ese caso se suspendió temporalmente la venta de Elevidys en EE UU y ya se ha levantado la restricción. La terapia génica de Intellia Therapeutics, nexiguran ziclumeran, también se asoció con eventos hepáticos graves.

Un paciente que experimentó toxicidad hepática grado cuatro en el ensayo Fase III MAGNITUDE (NCT06128629) falleció y, tras el deceso, Intellia suspendió inicialmente el ensayo, pero la administración del fármaco se reanudó en enero de 2026. El director ejecutivo de Intellia también confirmó que el evento adverso se debió a una infección y no a una lesión hepática aguda. Zolgensma (onasemnogene abeparvovec-xioi), el fármaco basado en AAV de Novartis para tratar la atrofia muscular espinal, también provocó dos muertes por insuficiencia hepática aguda.

En este contexto las preocupaciones por la seguridad de las terapias génicas basadas en AAV están bien fundamentadas. Aunque el perfil de seguridad de AMT-191 suscita interrogantes, mostró resultados iniciales alentadores para los pacientes con enfermedad de Fabry porque aumentó la actividad de la enzima α-galactosidasa A, cuya deficiencia es la causa de la enfermedad. Los pacientes que recibieron dosis más altas presentaron los mayores aumentos de la actividad enzimática, y en un caso se mantuvo ese efecto durante más de un año. Además, los niveles de liso-Gb3, una sustancia que se acumula cuando progresa la enfermedad, permanecieron estables tras el tratamiento [1].

De los 11 pacientes incluidos en el estudio, seis interrumpieron la terapia de reemplazo enzimático tras cumplir con los criterios preestablecidos. Estos hallazgos sugieren que AMT-191 podría mejorar de forma sostenida la función enzimática asociada a la enfermedad de Fabry, pero es razonable permanecer cautos dados los importantes antecedentes sobre el perfil de riesgo-beneficio de este tipo de terapias génicas.

Actualmente, la única opción de tratamiento para pacientes con enfermedad de Fabry es la terapia de reemplazo enzimático, lo que requiere que los pacientes se comprometan de por vida a recibir infusiones intravenosas quincenales en un centro de salud especializado [1].

Nota de Salud y Fármacos: Amplíe aquí la información sobre los resultados de la experimentación con terapias génicas:
https://www.saludyfarmacos.org/boletin-farmacos/boletines/feb202601/11_el/
https://www.saludyfarmacos.org/boletin-farmacos/boletines/ago202501/38_te/
https://www.saludyfarmacos.org/boletin-farmacos/boletines/ago202501/28_el/