Precauções

• A colangite é uma afecção potencialmente grave do trato biliar, geralmente de origem infecciosa ou autoimune, podendo, às vezes, ser causada por medicamentos.
• Em 2024, uma equipe francesa publicou uma análise de 48 casos de colangite atribuídos a inibidores do ponto de checagem imunológico PD‑1 ou PD‑L1, registrados no banco de dados nacional de farmacovigilância; quatro pacientes faleceram, dois deles em decorrência de lesão hepática.
• É do interesse dos pacientes sempre considerar o efeito de um medicamento entre as possíveis causas de colangite, pois o transtorno pode regredir após a interrupção do fármaco responsável e recorrer se este for reintroduzido. É útil notificar todos os casos a um centro de farmacovigilância, a fim de ampliar o conhecimento médico e, assim, aprimorar o cuidado ao paciente.

Uma análise dos relatos de colangite atribuída a inibidores de PD‑1 ou PD‑L1 (medicamentos imunoestimuladores usados no tratamento de certos tipos de câncer), identificados no banco de dados de farmacovigilância da França, foi publicada em 2024 [1]. Foram excluídos desta análise os casos de colangite de origem infecciosa ou relacionados a doenças autoimunes pré-existentes. As principais conclusões são apresentadas a seguir.

Várias dezenas de casos de colangite atribuídos a um inibidor de ponto de controle imunológico. 48 casos (24 homens e 24 mulheres) foram analisados em detalhes. O inibidor PD-1 ou PD-L1 foi prescrito para câncer de pulmão (29 pacientes), melanoma (13 pacientes), câncer de cabeça e pescoço (2 pacientes), câncer renal (2 pacientes), câncer uterino (1 paciente) ou astrocitoma (1 paciente). Os medicamentos implicados foram atezolizumabe, cemiplimabe, durvalumabe, nivolumabe, pembrolizumabe e uma combinação de nivolumabe com o inibidor CTLA-4 ipilimumabe.

O tempo mediano até o aparecimento da colangite foi de 5,7 meses (intervalo aproximado de 3 a 29 meses). Em 31 pacientes assintomáticos, a colangite foi um achado incidental. Nos outros 17 pacientes, os sintomas relatados incluíram dor abdominal (7 casos), astenia (4 casos), icterícia (4 casos) e febre (2 casos). Sete pacientes apresentaram níveis séricos de bilirrubina superiores a 50 µmol/L. A dilatação do ducto biliar foi observada em 19 pacientes e tendeu a aumentar com o número de infusões e a duração do tratamento imunoestimulador. O envolvimento do ducto biliar foi extra-hepático (12 casos), intra-hepático (6 casos) ou intra-‑ e extra-hepático (14 casos). Quase metade dos pacientes apresentava outros transtornos autoimunes, frequentemente doença inflamatória intestinal. Um inibidor de ponto de checagem imunológico foi reintroduzido em 6 pacientes (após resolução da colangite), 3 dos quais apresentaram recorrência de sintomas de colangite. Quatro pacientes faleceram, dois devido à lesão hepática. [1].

Uma análise de desproporcionalidade mostrou uma proporção 18 vezes maior de relatos de colangite associados a inibidores de PD-1 ou PD-L1 do que a de todos os demais medicamentos no banco de dados de farmacovigilância francês, e uma proporção 7 vezes maior de relatos de colangite em comparação com outros medicamentos antineoplásicos (diferenças estatisticamente significativas) (ver nota de rodapé a, p. 220) [1].

Colangite: um medicamento poderia ser o responsável? A colangite é um transtorno do trato biliar que geralmente é de origem infecciosa (infecção bacteriana a montante de uma obstrução, como um cálculo, tumor ou compressão externa) ou de origem autoimune (colangite biliar primária ou colangite esclerosante primária) [2,3]. Ela se manifesta principalmente com febre, icterícia e dor abdominal devido à colestase a montante da obstrução biliar. As complicações da colangite bacteriana incluem abscesso hepático, sepse, disfunção de múltiplos sistemas orgânicos e choque [2].

Alguns medicamentos também têm sido relacionados ao aparecimento de colangite, incluindo: o fármaco psicotrópico cetamina, um antagonista do receptor NMDA do glutamato; o imunossupressor tacrolimus; a combinação antirretroviral lopinavir + ritonavir; o antiviral ribavirina; e alguns medicamentos antineoplásicos [4–6].

Na prática – A lesão hepática é um efeito adverso frequente dos inibidores de PD-1 ou PD-L1 [1-7]. Esses medicamentos também trazem risco de efeitos adversos autoimunes envolvendo vários órgãos, incluindo os ductos biliares. Como regra geral, é do interesse dos pacientes considerando o papel de um medicamento entre as possíveis causas de colangite, uma vez que o quadro costuma regredir após a interrupção do fármaco responsável. Também é útil notificar todos os casos a um centro de farmacovigilância, a fim de ampliar o conhecimento médico e aprimorar a qualidade do cuidado prestado ao paciente.