Interações

• De acordo com um grande estudo realizado com pacientes com câncer de pulmão, no período de 2011 a 2021, utilizando dados de seguros de saúde franceses, a exposição concomitante a um inibidor da bomba de prótons (IBP) e a um inibidor da tirosina quinase do EGFR — como afatinibe, erlotinibe, gefitinibe ou osimertinibe — está associada a uma sobrevivência mais curta.
• Uma revisão sistemática com meta-análises comparou a sobrevivência de pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas expostos a vários medicamentos quimioterápicos antineoplásicos — administrados por via oral ou parenteral, combinados ou não com um IBP. A exposição concomitante a um medicamento antineoplásico e a um IBP foi associada a uma sobrevivência mais curta.
• Uma revisão sistemática com meta-análises em rede de oito análises pós-hoc de ensaios clínicos produziu resultados consistentes em pacientes com vários tipos de câncer em estágio avançado tratados com quimioterapia ou imunossupressores da classe dos inibidores de pontos de controle imunológico. Resultados semelhantes foram observados com a combinação de um IBP e vários inibidores antineoplásicos de quinase: inibidor da quinase BRAF, inibidor MEK ou inibidores CDK4/CDK6.
• Na prática, o uso prolongado de um IBP acarreta risco de efeitos adversos graves — especialmente quando mantido por mais de um mês e em pacientes frágeis, como os com câncer. Isso justifica evitar a prescrição rotineira de IBPs nessa situação, salvo indicação clara de necessidade.

No início de 2019, uma análise retrospectiva europeia, com dados de dois ensaios clínicos de pazopanibe — medicamento citotóxico inibidor de múltiplas tirosina quinases —, em pacientes com sarcoma de tecido mole, observou sobrevivência mais curta quando associado a um IBP ou a um antagonista do receptor H2 da histamina [1].

Em 2024, um estudo de coorte com a base de dados do seguro de saúde obrigatório da França (SNDS) — incluindo cerca de 34.000 pacientes expostos a um inibidor da tirosina quinase do EGFR — demonstrou aumento na mortalidade com exposição concomitante a um IBP [2].

No início de 2025, quais são os principais dados de avaliação sobre o risco de mortalidade excessiva com a exposição concomitante a um medicamento antineoplásico e um IBP? Em que medida esses dados ajudam na tomada de decisão na área da saúde?

Um grande estudo de coorte em pacientes expostos a um inibidor da tirosina quinase do EGFR. O estudo de coorte francês resumido acima incluiu 34.048 pacientes com câncer de pulmão aos quais um inibidor da tirosina quinase do EGFR foi prescrito pela primeira vez entre 2011 e 2021. Pacientes aos quais múltiplos medicamentos desse tipo foram prescritos foram excluídos, assim como aqueles que faleceram dentro de 30 dias após a primeira prescrição. Desses, 26.133 (76,8%) foram expostos ao erlotinibe, 3.356 (9,9%) ao osimertinibe, 3.142 (9,2%) ao gefitinibe e 1.417 (4,2%) ao afatinibe.

Para cada paciente, a duração cumulativa da exposição ao medicamento foi estimada com base nas datas de dispensação, nas quantidades dispensadas e na dose diária definida (DDD) estabelecida pelo do Centro Colaborador para Metodologia de Estatística de Medicamentos da Organização Mundial da Saúde (OMS). Os autores determinaram, então, o número de dias de exposição concomitante a um IBP e a um inibidor antineoplásico do EGFR como proporção dos dias de exposição ao inibidor do EGFR[2].

No geral, pacientes com exposição concomitante a um IBP em 20% ou mais dos dias de uso do inibidor do EGFR apresentaram maior risco de morte do que os demais, com relação de risco (HR, hazard ratio) de 1,6 (diferença estatisticamente significativa). Esse risco variou de 1,45 (IC 95% 1,4-1,5) com 10% de exposição concomitante a 2,2 (IC 95% 2,1-2,3) com 80% de exposição concomitante.

Sobrevivência mais curta após exposição concomitante a um IBP e vários medicamentos antineoplásicos. Várias revisões sistemáticas com meta-análises produziram resultados consistentes com os deste estudo de coorte; outros estudos de coorte demonstraram efeitos semelhantes com medicamentos antineoplásicos que inibem as quinases BRAF, MEK ou CDK4/CDK6 [3-8].

Em 2022, uma equipe taiwanesa publicou uma revisão sistemática com meta-análises de 14 estudos em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas avançado recebendo quimioterapia oral ou parenteral, expostos ou não a um IBP [3]. A maioria envolveu quimioterapia baseada em inibidores da tirosina quinase do EGFR (dacomitinibe, erlotinibe ou gefitinibe) ou inibidores de pontos de controle imunológico para PD-1 (nivolumabe ou pembrolizumabe) ou PD-L1 (atezolizumabe).

Apenas alguns estudos incluíram agentes quimioterápicos citotóxicos. A maioria era de estudos de coorte retrospectivos, além de análises pós-hoc de dados de ensaios clínicos com antineoplásicos. No geral, a sobrevivência foi menor em pacientes com exposição concomitante a um IBP e a um antineoplásico do que naqueles sem essa exposição, com HR de 1,4 (IC 95% 1,2-1,5). Os resultados foram semelhantes no subgrupo com inibidor oral da tirosina quinase do EGFR (HR 1,5; IC 95% 1,2-1,8) e no subgrupo com inibidor PD-1/PD-L1 parenteral (HR 1,4; IC 95% 1,2-1,7) [3].

Uma revisão sistemática com meta-análises em rede de oito análises pós-hoc de ensaios clínicos (uma das quais foi incluída na meta-análise descrita acima) comparou a duração da sobrevivência em pacientes com vários tipos de câncer avançado tratados com inibidores de pontos de controle imunológico ou quimioterapia, alguns dos quais também receberam IBP concomitantemente [4]. Os resultados foram consistentes com os da meta-análise de 2022 e reduziram estatisticamente significativamente a sobrevivência em pacientes expostos concomitantemente a um IBP e a um antineoplásico.

Adicionalmente, foi realizado um estudo de coorte retrospectivo francês em 192 pacientes com melanoma metastático que foram expostos a um inibidor da quinase BRAF (vemurafenibe ou dabrafenibe), isoladamente ou em combinação com um inibidor da MEK (trametinibe ou cobimetinibe). O acompanhamento mediano foi de 46 meses. Considerou-se que os pacientes foram expostos a um IBP se lhes tivesse sido prescrito um IBP durante o mês anterior ou os 3 meses após o início do tratamento com esses medicamentos antineoplásicos. Esses pacientes tiveram uma mediana de sobrevivência de 2 anos, em comparação com mais de 5 anos para os pacientes não expostos a um IBP (HR 2,4; IC 95% 1,6-3,6). Neste estudo, a exposição concomitante a um IBP foi frequentemente associada à exposição a outros medicamentos (neurolépticos, corticosteroides, opioides, inibidores da enzima de conversão da angiotensina, bloqueadores dos receptores da angiotensina II, etc.), mas a diferença na sobrevivência foi muito mais acentuada com a exposição concomitante a um IBP quando comparada a outros medicamentos [5].

Resultados geralmente consistentes foram observados em dois estudos em pacientes com câncer de mama metastático, acompanhados por mais de 3 meses, expostos aos inibidores antineoplásicos CDK4/6 palbociclibe (155 pacientes) ou ribociclibe (148 pacientes) [6,7].

Por fim, um estudo com banco de dados do seguro de saúde francês incluiu 1.028 pacientes com melanoma metastático recebendo inibidor da quinase BRAF ou da MEK. Nesse estudo, 361 pacientes foram expostos concomitantemente a um IBP nos primeiros meses de tratamento com o antineoplásico. A mortalidade pareceu maior com essa exposição, mas a diferença não foi estatisticamente significativa (HR ponderado 1,1; IC 95% 0,9-1,4). [8].

Vários mecanismos foram propostos para explicar o aumento da mortalidade associado ao uso prolongado de IBP, como infecções, fraturas e hiponatremia [9].
Estudos revelaram aumento da mortalidade em usuários de IBP versus antagonistas H2, para tratamentos acima de um mês [9,10].”

Alguns medicamentos antineoplásicos de via oral são bases fracas e, portanto, não se dissolvem completamente em um pH superior a 6,5. A sua biodisponibilidade, ou seja, a fração da dose administrada que chega à circulação sistêmica, depende do pH gástrico. Ao aumentar o pH gástrico, os IBPs reduzem a absorção gastrointestinal e, consequentemente, os efeitos desses medicamentos antineoplásicos, incluindo os inibidores da tirosina quinase [10,12].

Outro mecanismo proposto é a alteração da microbiota intestinal induzida pelo IBP, que exerce inúmeras funções, incluindo as metabólicas [3,13,14].”

“Em resumo, IBPs não só acarretam riscos de efeitos adversos específicos — capazes de reduzir a sobrevivência dos pacientes —, como também parecem comprometer a eficácia de antineoplásicos via múltiplos mecanismos não totalmente esclarecidos até meados de 2025.”

Na Prática. Em meados de 2025, sabe-se que os IBPs apresentam risco de efeitos adversos graves e aumento da mortalidade em comparação com os antagonistas dos receptores H2 da histamina, especialmente quando administrados por mais de um mês. As evidências de estudos publicados de que a sobrevivência é mais curta em pacientes expostos concomitantemente a um medicamento antineoplásico e a um IBP destacam a necessidade de extremo cuidado. Isso é motivo suficiente para evitar a prescrição rotineira de IBPs nessa situação, na ausência de sintomas graves e persistentes que justifiquem seu uso [15].

Quando um paciente com câncer está tomando um IBP há várias semanas e está prestes a iniciar o tratamento com um medicamento antineoplásico, é importante planejar uma redução gradual e paulatina da dose do IBP até a suspensão completa, a fim de evitar a hipersecreção ácida de rebote [16]. Quando um paciente está tomando um medicamento antineoplásico oral cuja absorção gastrointestinal é sensível ao pH gástrico, é aconselhável evitar também antagonistas do receptor H2 da histamina. Se as medidas não farmacológicas forem insuficientes para aliviar os sintomas gastroesofágicos, uma opção é usar um antiácido, como bicarbonato de sódio, carbonato de cálcio ou sais de magnésio, administrado quando os sintomas surgirem. Porém, os pacientes devem ser orientados a evitar tomar outros medicamentos dentro de 2 horas após a ingestão do antiácido, uma vez que os antiácidos frequentemente reduzem a absorção gastrointestinal de antineoplásicos ou outros medicamentos [9].