Resumo:
O Instituto de Saúde Pública (ISP) identificou, no âmbito de uma revisão programada de segurança, evidências recentes publicadas internacionalmente que associam o uso da combinação elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (ELX/TEZ/IVA) a dois novos efeitos adversos antes não descritos: lesão hepática com necessidade de transplante e alterações no humor e no comportamento.
Ao analisar as suspeitas de reações adversas a medicamentos (RAM) notificadas ao ISP com ELX/TEZ/IVA como medicamento suspeito, identificaram-se 17 notificações, sendo três delas relativas a condições psiquiátricas, incluindo piora da ansiedade.
Em relação ao sistema hepático e biliar, identificaram-se quatro casos com os termos “transaminases aumentadas” e “efeito hepatotóxico”. Reitera-se a importância de notificar ao ISP qualquer suspeita de reação adversa a esses medicamentos, por meio do Sistema de Vigilância Integrada.
No Chile, existem dois registros sanitários aprovados e em vigor que contêm ELX/TEZ/IVA, ambos correspondentes à denominação comercial Trikafta [1]:
- E34/23 TRIKAFTA 50/25/37,5 mg + 75 mg comprimidos revestidos
- E-35/23 TRIKAFTA 100/50/75 mg + 150 mg comprimidos revestidos
Recomendações do Instituto de Saúde Pública do Chile:
- Recomendações aos profissionais da saúde
- Informar os pacientes de que o ELX/TEZ/IVA tem sido associado a risco grave de lesão hepática induzida por fármaco, podendo resultar, em alguns casos, em insuficiência hepática, transplante ou morte, inclusive em pacientes sem doença hepática prévia.
- Solicitar exames de função hepática (ALT, AST, fosfatase alcalina e bilirrubina) antes de iniciar o tratamento com ELX/TEZ/IVA e, subsequentemente, mensalmente nos primeiros seis meses, trimestralmente nos 12 meses seguintes e, depois, ao menos uma vez por ano.
- Em pacientes com histórico de doença hepática ou elevação das aminotransferases, recomenda-se monitoramento mais frequente. Caso ALAT ou ASAT ultrapassem 5 vezes o limite superior da normalidade (LSN), ou >3 vezes o LSN com bilirrubina >2 vezes o LSN, interrompa o uso e realize exames laboratoriais rigorosos até a normalização. Após redução das aminotransferases, avalie benefícios e riscos antes de retomar o tratamento.
- Recomenda-se orientar os pacientes a interromperem o uso de ELX/TEZ/IVA ao surgirem sintomas sugestivos de dano hepático, como icterícia, dor no quadrante superior direito do abdômen, náuseas ou vômitos recorrentes, alteração do estado mental ou ascite. Eles devem notificar imediatamente o profissional da saúde para avaliação. Essa orientação visa prevenir complicações graves associadas à hepatotoxicidade potencial do medicamento.
- Vigiar o aparecimento de efeitos adversos, como humor deprimido ou alterado, ansiedade, problemas de sono, concentração e/ou esquecimento em pacientes de todas as idades; se um paciente desenvolver esses sintomas, reavaliar o equilíbrio risco-benefício do tratamento com ELX/TEZ/IVA. Pessoas com doenças que limitam a vida, como fibrose cística, apresentam um risco maior de ter sua saúde mental afetada. Existe um pequeno aumento no risco de reações adversas psicológicas em pessoas com fibrose cística tratadas com ELX/TEZ/IVA. Também existe um risco indireto de efeitos adversos psicológicos devido à dificuldade de se adaptar às melhorias relacionadas ao tratamento com ELX/TEZ/IVA, na saúde física e na qualidade de vida.
- Recomendações para pacientes e seus cuidadores
- Caso apresente sintomas sugestivos de lesão hepática, como icterícia (pele e olhos amarelados), dor no quadrante superior direito do abdômen, náuseas ou vômitos persistentes, confusão mental ou ascite, consulte imediatamente o médico responsável. Essa orientação aplica-se especialmente ao uso de ELX/TEZ/IVA, visando detectar precocemente dano hepático grave. A interrupção do tratamento deve ocorrer até a n avaliação profissional.
- Esteja atento a efeitos adversos psicológicos, como ansiedade, mau humor, alterações no sono, falta de concentração ou esquecimento, especialmente nos primeiros três meses de tratamento. Essas reações podem surgir mesmo em pacientes sem histórico prévio de problemas mentais. Notifique imediatamente o médico responsável para avaliação e manejo adequado.
- Em algumas crianças, reações adversas psicológicas ao ELX/TEZ/IVA podem se manifestar como mudanças comportamentais persistentes durante o tratamento. Sinais incluem maior disruptividade ou dificuldade de controle. Monitore e informe o médico imediatamente para avaliação.
- Informe às pessoas próximas, como amigos e familiares, que você está em tratamento com ELX/TEZ/IVA e os possíveis efeitos adversos que ele pode causar. Elas podem perceber mudanças sutis de comportamento ou humor e ajudar a identificar sintomas precocemente. Essa comunicação facilita o monitoramento conjunto e a notificação rápida ao médico.
- Consulte o seu médico o mais rápido possível caso você, alguém da sua família ou seus amigos percebam sinais ou sintomas de efeitos adversos psicológicos.
Acesse a nota informativa completa do Instituto de Saúde Pública do Chile (ISP) sobre riscos associados a ELX/TEZ/IVA, incluindo dano hepático e efeitos psicológicos, disponível em: https://www.ispch.gob.cl/wp-content/uploads/2025/09/DD_3438082_250925_P.pdf.
Referência: Instituto de Salud Pública de Chile. Sistema de consulta de productos registrados [Internet]. [citado 2026 Mar 12]. Disponível em: https://registrosanitario.ispch.gob.cl/
Nota da SyF: Outras entidades reguladoras notificaram efeitos adversos relacionados com ELX/TEZ/IVA. Em dezembro de 2024, a FDA publicou a decisão de alterar as informações de segurança do Trikafta, incorporando um quadro (Black Box Warning) com a advertência: “Lesão e insuficiência hepáticas induzidas por medicamentos”, para alertar sobre o risco de danos hepáticos graves e potencialmente fatais. [1].
A Agência do Reino Unido (MHRA, sigla em inglês), onde a combinação é comercializada sob o nome Kaftrio, emitiu um comunicado em maio de 2025, informando sobre o risco de efeitos adversos psicológicos em pessoas com fibrose cística tratadas com Kaftrio (ansiedade, mau humor, alterações no sono, falta de concentração e esquecimento) [2].
No Boletim sobre Segurança de Medicamentos para Uso Humano de maio de 2025, a Agência Espanhola de Medicamentos e Produtos Sanitários (AEMPS) informou que foram notificados casos de insuficiência hepática nos primeiros seis meses de tratamento com Kaftrio, que levaram a transplantes. Além disso, foram notificados casos de ansiedade ou insônia em pacientes tratados com Kaftrio e, em crianças pequenas de dois a cinco anos, alterações no comportamento, principalmente nos dois primeiros meses de tratamento; em alguns casos, observou-se melhora dos sintomas após a interrupção do medicamento [3].
