Solicitações e Mudanças na Rotulagem/Ficha Técnica

Em maio de 2025, a Public Citizen apresentou uma petição à Food and Drug Administration (FDA) para solicitar a contraindicação do uso dos medicamentos orais amplamente utilizados para promover a vigília, modafinil (Provigil^® e genéricos) [1] e armodafinila (NUVIGIL^® e genéricos) [2] durante a gravidez, devido ao seu potencial de causar malformações congênitas graves em bebês expostos. [3] Da mesma forma, solicitamos à agência que exigisse a contraindicação do uso de modafinila e armodafinila em mulheres em idade fértil que não estejam utilizando métodos anticoncepcionais eficazes. Além disso, solicitamos à FDA que exigisse advertências nas caixas (as advertências mais proeminentes que a agência pode exigir) para destacar o risco de toxicidade em embriofetal no rótulo de ambos os medicamentos.

O rótulo atual do modafinil nos Estados Unidos da América (EUA) indica que ele “deve ser usado durante a gravidez somente se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto”, e o rótulo do armodafinil afirma que “não se sabe se [o medicamento] prejudicará o feto”. Sendo assim, há evidências suficientes de estudos em animais e de estudos observacionais pós-comercialização — incluindo resultados provisórios de um registro exigido pela FDA — que apoiam as advertências de contraindicação por precaução durante a gravidez solicitadas em nossa petição.

Sobre o modafinil e o armodafinil
Em 1998 e 2007, a FDA aprovou os medicamentos modafinil e armodafinil, de ação central e com estrutura semelhante, respectivamente, para melhorar o estado de vigília em adultos com sonolência excessiva associada à narcolepsia. A narcolepsia é um transtorno crônico raro do sono caracterizado por sonolência diurna excessiva e breves episódios de sono involuntário, assim como outros sintomas, incluindo paralisia do sono e alucinações relacionadas ao sono.

Subsequentemente a FDA estendeu as indicações aprovadas para o modafinil e o armodafinil como promotores da vigília para incluir adultos com apneia obstrutiva do sono (bloqueio repetido, obstrução das vias aéreas superiores durante o sono) e transtorno do sono e trabalho por turnos (sonolência excessiva ou insônia em pessoas que trabalham por turnos ou em horários irregulares durante o período normal de sono).

Os dois medicamentos também são comumente usados para fins não aprovados (off-label), como o tratamento dos sintomas do transtorno do déficit de atenção e hiperatividade (TDAH), fadiga crônica, jet lag, esclerose múltipla e doença de Parkinson.

Danos fetais em estudos com animais
Um estudo de pré-clínico que examinou o uso de modafinil em ratas grávidas mostrou que o medicamento era tóxico para o feto ao longo de todo o período de organogênese (formação de órgãos). Especificamente, a exposição ao modafinil causou aumento das taxas de reabsorção (desintegração), hidronefrose (inchaço dos rins devido ao acúmulo de urina) e alterações estruturais anormais nos órgãos internos (vísceras) e no esqueleto do feto em desenvolvimento.

Outros estudos pré-clínicos em animais não encontraram efeitos nocivos do modafinil no desenvolvimento embrionário-fetal. Um desses estudos, porém, envolveu doses de modafinil que eram “baixas demais para avaliar adequadamente os efeitos do modafinil no desenvolvimento embrionário-fetal”. O outro estudo foi criticado pela FDA devido a problemas metodológicos em sua execução.

Um ensaio pós-comercialização em coelhos, exigido pela FDA, demonstrou aumento nas taxas de reabsorção fetal, resultando em menor número de fetos vivos, além de malformações esqueléticas, variações anormais e redução no peso corporal fetal devido à exposição ao modafinil. Esses achados confirmam preocupações com a toxicidade do fármaco no desenvolvimento embrionário-fetal em doses clinicamente relevantes. Em 2006, um revisor da FDA recomendou classificar o modafinil como agente tóxico para o desenvolvimento com base nesses resultados.

Um estudo pré-aprovação do armodafinil em ratos identificou aumento estatisticamente significativo na reabsorção fetal e redução do peso corporal fetal associado à exposição ao fármaco. Foram observadas alterações como dilatação renal e redução na ossificação óssea nos fetos expostos. Um revisor da FDA concluiu que o armodafinil deve ser rotulado como tóxico para o desenvolvimento com base nesses resultados.

Danos fetais em análises intermediárias de um registro dos EUA
Os revisores da FDA recomendaram criar um registro de gravidez para modafinil e armodafinil devido aos danos fetais observados em estudos animais com doses clinicamente relevantes [4,5]. A agência identificou um sinal de restrição de crescimento intrauterino nos filhos de mulheres expostas a esses fármacos durante a gestação.

Portanto, a agência exigiu que os fabricantes dos dois medicamentos criassem um registro de gravidez nos Estados Unidos, denominado Registro de Gravidez Nuvigil e Provigil. O objetivo do registro é comparar os resultados da gravidez, fetais e neonatais associados à exposição ao modafinil e ao armodafinil durante a gestação com aqueles de uma população controle não exposta, proveniente do Programa de Defeitos Congênitos da Região Metropolitana de Atlanta.

Vários resultados provisórios deste registro demonstraram maior prevalência de malformações congênitas graves entre bebês expostos ao modafinil ou armodafinil no útero. Por exemplo, um relatório provisório de 2018 dos dados do registro apresentados à Agência Reguladora de Medicamentos e Produtos de Saúde do Reino Unido indicou que a taxa estimada de malformações congênitas graves entre bebês nascidos vivos de mães que usaram modafinil ou armodafinil durante a gravidez foi de aproximadamente 15%, em comparação com apenas 3% entre a população geral dos EUA [6]. Além disso, a taxa estimada de anomalias cardíacas entre nascidos vivos expostos ao modafinil ou ao armodafinil durante a gravidez foi de aproximadamente 5%, em comparação com 1% na população geral dos EUA.

Da mesma forma, uma análise financiada pela indústria, em 2021, com base nos dados do mesmo registro, descobriu que 13% e 3% dos 102 nascidos vivos prospectivos com exposição pré-natal a esses medicamentos apresentavam malformações congênitas graves e malformações cardíacas, respectivamente [7]. Exemplos de malformações congênitas incluem torcicolo (uma condição em que os músculos do pescoço se contraem, torcendo a cabeça para um lado) e hipospádia (uma condição em que a uretra não se desenvolve completamente nos homens, resultando em uma localização anormal de sua abertura).

Outros estudos observacionais
Uma análise dos dados dos registros nacionais de saúde dinamarqueses, de 2004 a 2017, descobriu que 12% dos bebês expostos ao modafinil durante a gravidez apresentavam malformações congênitas, em comparação com 4,5% dos bebês expostos ao medicamento para TDAH metilfenidato e 3,9% dos que não foram expostos a nenhum dos dois fármacos [8]. No geral, a taxa de chances ajustada de malformações congênitas devido à exposição ao modafinil foi três vezes maior do que a observada com ometilfenidato.

Uma análise realizada em 2024 por pesquisadores internacionais utilizou dados de 12 países envolvendo uma amostra de 153 nascidos vivos expostos ao modafinil durante a gravidez, descobriu e identificou que os percentis da circunferência cefálica neonatal e do peso ao nascer desses recém-nascidos eram inferiores aos padrões de referência [9]. Apesar desse efeito inibidor do crescimento fetal associado à exposição ao modafinil, não houve aumento do risco de malformações congênitas graves. Porém, os pesquisadores concluíram que “até que as questões de segurança… sejam investigadas mais extensivamente, os pacientes devem evitar a ingestão de modafinil durante a gravidez”.

Medidas tomadas pelos reguladores internacionais
Há vários anos, os reguladores de muitos países — incluindo a Austrália [10, 11], Canadá [12], Irlanda [13] e Reino Unido [14] — exigem a contraindicação do uso de modafinil e armodafinil durante a gravidez e em mulheres em idade fértil e que não estejam usando anticoncepcionais eficazes. Em contrapartida, a FDA ainda não adotou medidas semelhantes. A FDA não pode mais adiar o cumprimento do princípio da precaução em saúde pública, alertando pacientes e médicos sobre os riscos potenciais de malformações associados a esses fármacos.

Solicitou-se à FDA que agisse rapidamente em relação à nossa petição devido à gravidade das malformações congênitas associadas ao uso de modafinil e armodafinil até o momento, ao uso extensivo desses medicamentos off-label e ao fato de que quase metade das gestações nos EUA não são planejadas [15].

O que você pode fazer
Não use modafinil ou armodafinil se estiver grávida, planejando engravidar ou utilizando apenas anticoncepcional hormonal como método contraceptivo, pois esses medicamentos diminuem a eficácia dos anticoncepcionais hormonais.

Se você pode engravidar e precisa de tratamento com modafinil ou armodafinil, consulte seu médico para descartar gravidez antes de iniciar o tratamento com esses medicamentos e utilize anticoncepcional eficaz durante o tratamento, bem como por dois meses após sua descontinuação.

Devido aos graves efeitos adversos na pele, ao risco de abuso e a outros riscos, não recomendamos o uso de modafinil ou armodafinil por qualquer motivo, exceto para o tratamento da narcolepsia, conforme orientação da Agência Europeia de Medicamentos desde 2010 [16].