Resumen
Antecedentes: En el primer análisis preliminar del estudio de fase 3 ENGOT-cx11/GOG-3047/KEYNOTE-A18, la adición de pembrolizumab a la quimiorradioterapia proporcionó una mejora estadística y clínicamente significativa en la supervivencia libre de progresión en pacientes con cáncer de cuello uterino localmente avanzado. Se presentan los resultados de supervivencia global del segundo análisis preliminar de este estudio.

Métodos: Pacientes elegibles: mujeres con carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma o cáncer de cuello uterino adenoescamoso, localmente avanzado y confirmado histológicamente, de alto riesgo (estadio FIGO 2014 IB2-IIB con enfermedad ganglionar positiva o estadio III-IVA independientemente del estado ganglionar), recién diagnosticadas. Las mujeres seleccionadas fueron asignadas aleatoriamente en una proporción 1:1 para recibir cinco ciclos de pembrolizumab (200 mg) o placebo cada tres semanas con quimiorradioterapia concurrente, seguidos de 15 ciclos de pembrolizumab (400 mg) o placebo cada seis semanas.

El pembrolizumab o placebo y el cisplatino se administraron por vía intravenosa. Al hacer la aleatorización, las pacientes se estratificaron según el tipo de radioterapia externa planificada (radioterapia de intensidad modulada [IMRT] o arcoterapia volumétrica modulada [VMAT] frente a no IMRT o no VMAT), el estadio del cáncer de cuello uterino en el momento del cribado (estadio FIGO 2014 IB2-IIB ganglios positivos frente a III-IVA) y la dosis total planificada de radioterapia (radioterapia externa más braquiterapia) (<70 Gy frente a ≥70 Gy [dosis equivalente de 2 Gy]).

Los criterios de valoración principales fueron la supervivencia libre de progresión según RECIST 1.1 a juicio del investigador o mediante confirmación histopatológica de la sospecha de progresión de la enfermedad, y la supervivencia global, definida como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta el fallecimiento por cualquier causa. La seguridad fue un criterio de valoración secundario.

Resultados: Entre el 9 de junio de 2020 y el 15 de diciembre de 2022, 1.060 pacientes que recibieron tratamiento en 176 centros de 30 países de Asia, Australia, Europa, Norteamérica y Sudamérica fueron asignadas aleatoriamente al tratamiento. 529 pacientes pertenecían al grupo de pembrolizumab y quimiorradioterapia y 531 al de placebo y quimiorradioterapia. En el segundo análisis preliminar especificado en el protocolo (fecha de corte de datos: 8 de enero de 2024), la mediana de seguimiento había sido de 29,9 meses (RIC: 23,3-34,3). No se alcanzó la mediana de supervivencia global en ninguno de los grupos; la supervivencia global a los 36 meses fue del 82,6 % (IC del 95 %: 78,4-86,1) en el grupo pembrolizumab y quimiorradioterapia y del 74,8 % (IC del 95 %: 70,1-78,8) en el grupo placebo y quimiorradioterapia.

El cociente de riesgos instantáneos (HR) de muerte fue de 0,67 (IC del 95 %: 0,50-0,90; p = 0,0040), por lo que se alcanzó el objetivo principal especificado en el protocolo. 413 (78 %) de 528 pacientes del grupo de pembrolizumab y quimiorradioterapia y 371 (70 %) de 530 del grupo de placebo y quimiorradioterapia presentaron un evento adverso de grado 3 o superior, siendo los eventos adversos más frecuentes la anemia, la disminución del recuento de leucocitos y la disminución del recuento de neutrófilos. Se presentaron eventos adversos potencialmente inmunomediados en 206 (39 %) de 528 pacientes del grupo de pembrolizumab y quimiorradioterapia y en 90 (17 %) de 530 pacientes del grupo de placebo y quimiorradioterapia.

Interpretación: Pembrolizumab más quimiorradioterapia mejoró significativamente la supervivencia general en pacientes con cáncer de cuello uterino localmente avanzado. Estos datos, junto con los resultados del primer análisis provisional, respaldan esta estrategia de inmunoquimiorradioterapia como un nuevo estándar de atención para esta población.

Financiación: Merck Sharp & Dohme, una subsidiaria de Merck & Co.

Este estudio está registrado en ClinicalTrials.gov, NCT04221945.

Opinión de Salud y Fármacos:
El cáncer de cuello uterino es una enfermedad con mayor incidencia y mortalidad en Países de Bajos y Medianos Ingresos (PBMI), donde el acceso a terapias de alto costo como la inmunoterapia es limitado; las estrategias de prevención que favorecen la interrupción del proceso de carcinogénesis en las células del cuello uterino tienen un beneficio superior y menor costo para las personas en riesgo de desarrollar la enfermedad y para los sistemas sanitarios.

Salud y Fármacos retoma a continuación la publicación de otros autores sobre el Ensayo Clínico ENGOT-cx11/GOG-3047/KEYNOTE-A18, quienes cuestionan su fiabilidad y dudan de que el beneficio en la supervivencia se mantuviera si la atención posterior al protocolo fuera óptima; y explican por qué este ensayo clínico (patrocinado por la industria), que evalúa pembrolizumab en el contexto del KEYNOTE-A18, no debería modificar la práctica clínica.

Los hallazgos publicados en el estudio KEYNOTE-A18 han dado lugar a la aprobación de pembrolizumab para el tratamiento de mujeres con cáncer de cuello uterino localmente avanzado, tanto por parte de la FDA como de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA); además, se resalta que, en el ensayo, cerca de 13 pacientes necesitan tratamiento con inmunoterapia para mantener con vida a una paciente después de tres años.