Canadá y EE UU

Resumen
El desarrollo de fármacos para enfermedades raras suele ser complejo porque, entre otras razones, la comprensión de la biología de la enfermedad es limitada, hay heterogeneidad y las poblaciones de pacientes son pequeñas. Para que una nueva entidad molecular reciba un permiso de comercialización del Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos de la FDA a través de una solicitud de nuevo fármaco o una solicitud de licencia de biológico original, el producto debe demostrar que es seguro y eficaz.

En algunos casos, un ensayo clínico adecuado y bien controlado, junto con evidencia confirmatoria, son suficientes para establecer evidencia sustancial de eficacia. Este importante tema es el centro de un borrador de guía de septiembre de 2023 titulada “Demostración de evidencia sustancial de eficacia basada en una investigación clínica adecuada y bien controlada y evidencia confirmatoria (Demonstrating Substantial Evidence of Effectiveness Based on One Adequate and Well-Controlled Clinical Investigation and Confirmatory Evidence)”.

La mayoría de las solicitudes de comercialización para enfermedades raras no oncológicas (67%) aprobadas entre 2020 y 2023 utilizaron un único ensayo adecuado y bien controlado, además de evidencia confirmatoria, para demostrar su eficacia.

Si bien las solicitudes utilizaron diferentes tipos de evidencia confirmatoria, la evidencia mecanicista o farmacodinámica respaldó el 77,5 % de las solicitudes de comercialización para enfermedades raras recientes, que se aprobaron con base en un ensayo clínico adecuado y bien controlado, además de evidencia confirmatoria.

La cantidad de evidencia confirmatoria necesaria para respaldar la eficacia puede variar según el programa de desarrollo. Las conversaciones tempranas y frecuentes con la Agencia para coordinar el plan de desarrollo facilitarán el desarrollo eficiente de fármacos y la evaluación regulatoria.

Opinión de Salud y Fármacos:
La flexibilización de los requisitos tradicionales de evidencia clínica para que la FDA apruebe Nuevas Entidades Moleculares (NME) para tratar enfermedades raras no oncológicas es un tema crucial en la regulación de medicamentos huérfanos. Aunque esta aproximación regulatoria puede entenderse como una respuesta pragmática a los desafíos inherentes al desarrollo de fármacos para poblaciones pequeñas y heterogéneas, sugiere al mismo tiempo una preocupante erosión del rigor científico y metodológico exigido para demostrar eficacia.

La aceptación de un solo ensayo clínico adecuado y controlado, complementado por “evidencia confirmatoria”, plantea riesgos importantes para la salud pública. El artículo señala que en el 67% de los casos aprobados entre 2020 y 2023 se recurrió a este enfoque, y que en el 77.5% de esos casos, dicha evidencia confirmatoria fue de tipo mecanicista o farmacodinámico. Este tipo de evidencia, aunque útil para generar hipótesis, rara vez es suficiente por sí sola para demostrar beneficios clínicos tangibles para los pacientes; por lo tanto, su utilización como base fundamental para la aprobación regulatoria puede llevar a una sobreestimación de la efectividad del medicamento, especialmente en condiciones donde hay mucha incertidumbre biológica, como lo son las enfermedades huérfanas.

Si el documento de orientación preliminar de la FDA (septiembre de 2023), mencionado en el artículo, es un reflejo de la intención de estandarizar esta vía regulatoria alternativa, existe el riesgo de institucionalizar una vía de aprobación acelerada sin los controles post comercialización estrictos que deberían acompañarla. Si ese modelo regulatorio alternativo no se acompaña de firmes exigencias de seguimiento durante la postcomercialización, puede resultar en la exposición prolongada de pacientes vulnerables a terapias con beneficios clínicos no comprobados y posibles daños inadvertidos.

En este sentido, ese enfoque alternativo podría interpretarse como una concesión excesiva a los intereses comerciales, especialmente si se tiene en cuenta la posibilidad de que las compañías farmacéuticas elijan deliberadamente desarrollar productos para nichos regulatoriamente más “permeables” y rentables. Además, se diluye la confianza en la rigurosidad del sistema regulatorio, comprometiendo la función esencial de proteger la salud pública y la confianza de la población en los entes regulatorios.

En conclusión, aunque se entiende que la FDA intenta adaptarse a las realidades del desarrollo farmacéutico para enfermedades raras, la tendencia a aceptar evidencia confirmatoria débil, junto con un único ensayo controlado puede poner en entredicho el equilibrio entre desarrollo e innovación científica y responsabilidad regulatoria. Salvaguardas más firmes, como revisiones aceleradas condicionadas a resultados clínicos confirmatorios post-aprobación, y una mayor transparencia en la justificación del tipo y cantidad de evidencia aceptada podría fortalecer la función regulatoria.