Salud y Fármacos is an international non-profit organization that promotes access and the appropriate use of pharmaceuticals among the Spanish-speaking population.
Salud y Fármacos is an international non-profit organization that promotes access and the appropriate use of pharmaceuticals among the Spanish-speaking population.
En mayo de 2016, la FDA concedió la aprobación acelerada al ácido obeticólico (Ocaliva) —un fármaco oral que reduce la síntesis de ácidos biliares— como tratamiento de segunda línea para adultos que padecen una enfermedad hepática conocida como colangitis biliar primaria [1]. En septiembre de 2024, más de ocho años después, un comité asesor de la FDA votó casi por unanimidad que la evidencia disponible tras su comercialización no respaldaba el beneficio del ácido obeticólico en la clínica. El comité también se mostró preocupado por los problemas significativos de seguridad asociados a este costoso fármaco (con un precio aproximado de US$85.000 al año) [2].
La colangitis biliar primaria (antes denominada cirrosis biliar primaria) es una enfermedad autoinmune crónica poco frecuente que se caracteriza por la destrucción gradual de los pequeños conductos biliares [3], los cuales transportan la bilis (un líquido amarillo verdoso que ayuda a digerir las grasas) desde el hígado hasta los intestinos. El daño de los conductos biliares provoca la acumulación de bilis en el hígado, lo que causa inflamación y cicatrización. La cicatrización progresiva puede resultar en cirrosis e insuficiencia hepática.
Al menos el 90% de los pacientes con colangitis biliar primaria son mujeres, y la mayoría se diagnostican entre los 30 y los 60 años. Cuando se diagnostica por primera vez, hasta el 60% de los pacientes afectados no presenta ningún síntoma. La fatiga y el picor (prurito) son los síntomas más frecuentes.
El fármaco de primera línea para el tratamiento de la colangitis biliar primaria es el ácido ursodesoxicólico, comúnmente conocido como ursodiol (Actigall, Urso 250, Urso Forte y genéricos), que suele ser bien tolerado [4].
Antecedentes regulatorios del ácido obeticólico
La FDA aprobó el ácido obeticólico por la vía acelerada, basándose en un pequeño ensayo clínico aleatorizado en el que participaron 216 sujetos (143 de los cuales recibieron al menos una dosis del fármaco; los restantes recibieron un placebo) [5]. El criterio de valoración principal de este ensayo fue un marcador de laboratorio compuesto por los niveles sanguíneos de fosfatasa alcalina y bilirrubina total, un criterio de valoración indirecto que se consideró “que tenía una probabilidad razonable” de predecir el beneficio clínico.
Tras 12 meses de seguimiento, alrededor del 47% de los sujetos tratados con ácido obeticólico alcanzaron una respuesta favorable en el criterio de valoración indirecto, en comparación con el 10% de los sujetos que recibieron placebo. Los efectos adversos más frecuentes relacionados con el ácido obeticólico fueron la toxicidad hepática y el empeoramiento del prurito (incluido el prurito grave que requirió el uso de productos antipruriginosos), la reducción de la dosis o la frecuencia del fármaco, y los períodos de descanso o la interrupción del fármaco. Aunque el 92% de los sujetos del ensayo padecían cirrosis biliar primaria en fase inicial, la FDA aprobó el fármaco para todos los pacientes con la enfermedad, independientemente de su gravedad.
En febrero de 2018, la FDA agregó una advertencia de caja negra (la advertencia más prominente que la agencia puede requerir) al etiquetado/ficha técnica del ácido obeticólico para resaltar que, en pacientes con colangitis biliar primaria, de moderada a grave, que recibieron dosis del medicamento más altas que las recomendadas conlleva un mayor riesgo de muerte y lesión hepática grave [6]. La FDA adoptó esta medida tras recibir informes de efectos adversos espontáneos relacionados con el medicamento.
Posteriormente, la FDA recibió más informes de lesiones hepáticas graves que provocaron descompensación o insuficiencia hepática debido al uso de dosis de ácido obeticólico en pacientes con cirrosis avanzada (incluso con dosis adecuadas). Esto condujo a que, en 2021, la agencia restringiera el uso del ácido obeticólico únicamente a los adultos con colangitis biliar primaria sin cirrosis hepática avanzada o con cirrosis compensada (leve) pero sin hipertensión portal (menos del 50% de las personas inicialmente candidatas a recibir el fármaco, en lo sucesivo denominada “población actualmente indicada”) [7].
Evidencias posteriores a la comercialización
En septiembre de 2024, la FDA convocó una reunión del comité asesor para discutir si las evidencias posteriores a la comercialización mostraban que el ácido obeticólico aporta beneficios clínicos para la población en la que está actualmente indicado, que es más reducida [8].
El comité revisó la evidencia de dos estudios: un ensayo clínico post comercialización, que la FDA solicitó, y un estudio observacional (no intervencional) que Intercept Pharmaceuticals (el fabricante del fármaco) llevó a cabo de manera voluntaria.
En el ensayo clínico posterior a la comercialización participaron 334 sujetos aleatorizados en una proporción 1:1 para recibir ácido obeticólico o placebo [9]. El ensayo no demostró que el fármaco aportara beneficio clínico, según el criterio de valoración clínico primario (una combinación de trasplante de hígado, muerte y descompensación hepática), ni en todos los sujetos, ni en el subconjunto de 149 sujetos que cumplían los criterios de la población para la que estaba actualmente indicado. En este último grupo, 11 sujetos que recibieron ácido obeticólico murieron o se tuvieron que someter a un trasplante de hígado, en comparación con solo dos sujetos del grupo placebo. Este hallazgo indica que los sujetos que recibieron ácido obeticólico tenían menos probabilidades de sobrevivir sin un trasplante de hígado que los que recibieron placebo.
Además, seis de los ocho sujetos que recibieron ácido obeticólico y se tuvieron que someter a un trasplante de hígado no padecían cirrosis hepática antes del ensayo y no se esperaba que necesitaran un trasplante durante el mismo. Estos resultados llevaron a los científicos de la FDA a concluir que el ácido obeticólico conlleva una toxicidad hepática similar a la causada por la progresión de la colangitis biliar primaria.
El estudio observacional combinó datos retrospectivos de facturas administrativas de seguros médicos y otras fuentes, para comparar los resultados clínicos durante el tratamiento con ácido obeticólico, con los de pacientes que no recibieron tratamiento. La FDA determinó que el análisis de este estudio era defectuoso por varias razones, entre ellas el uso de métodos cuestionables para vincular los datos de las facturas con fuentes de datos externas y la dependencia de códigos de diagnóstico para la colangitis biliar primaria, sin confirmar que los pacientes tuvieran la enfermedad.
Aunque el criterio de valoración del estudio incluía dos resultados objetivos (muerte y trasplante de hígado), también incluyó la descompensación hepática, que se puede codificar erróneamente. De hecho, la FDA hizo un análisis por separado del estudio observacional que excluía la descompensación hepática del criterio de valoración primario, y encontró que el ácido obeticólico no aportó ningún beneficio clínico a los pacientes que lo recibieron, en comparación con pacientes similares que no lo recibieron.
Por lo tanto, el comité asesor de la FDA votó 13-1 que la evidencia disponible no verifica el ácido obeticólico aporte beneficios en los resultados clínicos en la población indicada [10]. Del mismo modo, el comité votó 10-1 (con tres abstenciones), que el ácido obeticólico tenía una relación beneficio-riesgo desfavorable.
En noviembre de 2024, Intercept Pharmaceuticals anunció que la FDA había denegado la aprobación regular del ácido obeticólico, para el tratamiento de la colangitis biliar primaria [11]. El 12 de diciembre de 2024, la agencia emitió un comunicado de seguridad del fármaco para alertar a médicos y pacientes sobre el riesgo de lesión hepática, que podría desembocar en un trasplante de hígado, en pacientes para los que estaba indicado el fármaco [12]. La FDA también instó a los médicos a monitorear con frecuencia las pruebas de hígado en pacientes tratados con ácido obeticólico.
A finales de diciembre de 2024, la FDA seguía manteniendo el ácido obeticólico en el mercado estadounidense al conservar su estatus de aprobación acelerada. Dado que la FDA nunca debió aprobar el ácido obeticólico con base en datos de laboratorio, el Grupo de Investigación en Salud de Public Citizen insta a la agencia a anular inmediatamente su aprobación acelerada para el ácido obeticólico, como lo hizo la Agencia Europea de Medicamentos en junio de 2024 [13].
¿Qué hacer?
Si padece colangitis biliar primaria, absténgase de beber alcohol; manténgase al día con las vacunas contra los virus de la hepatitis A y B, según proceda; y comente las opciones de tratamiento con su médico [14]. Si necesita tratamiento con medicamentos, considere tomar ursodiol y no tome ácido obeticólico. Esté alerta a los síntomas de toxicidad hepática y póngase en contacto con su médico inmediatamente si experimenta ciertos síntomas, incluyendo:
Referencias: