Regulación Internacional

El Boletín de Información Farmacoterapéutica de Navarra ha publicado un interesante artículo sobre el uso de variables indirectas o subrogadas en los ensayos clínicos y sobre las consecuencias de que las agencias reguladoras las hayan aceptado para evaluar la aprobación acelerada de los medicamentos [1], lo resumimos a continuación. Las variables subrogadas se utilizan para estimar indirectamente el efecto clínico de una intervención, en algunos contextos específicos pueden ser útiles, especialmente cuando el efecto no se puede medir de forma directa en un periodo de tiempo razonable, pero deben ser validadas adecuadamente.

Cuando se investiga la eficacia de los medicamentos, es más fácil y rápido medir su impacto en las variables subrogadas que en las variables clínicas, pero algunas de ellas no reflejan adecuadamente la eficacia clínica del medicamento y pueden derivar en la aprobación de medicamentos poco útiles que aumentan el gasto en medicamentos sin aportar beneficios clínicos. Sin embargo, pocas variables indirectas o subrogadas han sido validadas adecuadamente, por lo que muchos estudios usan variables subrogadas sin justificar su validez.

Los criterios de Prentice (1989) para establecer la validez de una variable subrogada (La variable subrogada debe predecir la variable clínica, capturar completamente el efecto del tratamiento en la variable clínica y el tratamiento debe demostrar un efecto significativo tanto en la variable subrogada como en la clínica), siguen siendo fundamentales, pero no bastan, hay que tener en cuenta la plausibilidad biológica y el contexto clínico.

Los investigadores llevaron a cabo una búsqueda bibliográfica en MedLine, The Cochrane Library, webs de reguladores y agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y otras fuentes, usando el término ‘variable subrogada’ (surrogate outcome).

En materia de regulación internacional, el documento resalta las posturas de cada ente regulatorio respecto al uso de variables subrogadas en la aprobación acelerada de medicamentos.

La FDA cuenta con el Programa Aprobaciones Aceleradas (Accelerated Approval) desde 1992, dirigido a enfermedades graves. Las variables subrogadas aceptadas son las validadas (con evidencia clínica que predice efectos clínicos reales) y las “razonablemente probables” (sin validación suficiente, pero que se espera validar en los estudios confirmatorios post autorización).

Entre los problemas identificados está el bajo cumplimiento de estudios confirmatorios (solo alrededor del 50% se completan a tiempo), la escasa supervisión regulatoria (falta de sanciones a empresas que incumplen este compromiso) y el bajo impacto clínico real, pues solo un 10% de los medicamentos aprobados por vías aceleradas aportan valor añadido en resultados clínicos comprobables.

En la Unión Europea (UE), la EMA cuenta con las vías de Autorización condicional de comercialización y la Evaluación acelerada (activas desde principios de los 2000), y también acepta variables insuficientemente validadas, condicionando su aprobación a la realización de estudios posteriores. Dos aspectos críticos son la falta de validación rigurosa, un 90% de medicamentos aprobados entre 2011 y 2018 se basaron en variables subrogadas, sin respaldo validado, y la escasa transparencia, dado que los informes públicos (EPAR) no explican adecuadamente como se han elegido y validado estas variables.

Hay una tendencia preocupante hacia la adopción del paradigma de vías adaptativas, que amplía los criterios de aprobación acelerada a todas las nuevas autorizaciones en la UE. Es decir, se prioriza el acceso temprano con evidencia más débil, apoyándose en datos observacionales (de la práctica clínica o vida real), pese a que hay una probabilidad muy alta de que los datos estén sesgados.

Entre los riesgos de esta estrategia se incluye el acceso más rápido a tratamientos con eficacia incierta, ganancias tempranas para la industria (posiblemente también más elevadas), mayor presión sobre financiadores y sobre los programas de farmacovigilancia, y la inversión de la carga de la prueba (se asume eficacia hasta que se demuestre lo contrario).

En Alemania (IQWiG / G-BA) se adoptan criterios más exigentes como la aceptación sólo de variables subrogadas bien validadas y se requiere una alta correlación estadística (R ≥ 0,85).

El informe incluye algunos ejemplos de las variables subrogadas de uso frecuente clasificadas según área terapéutica: VIH (la carga viral y el recuento de CD4+ bien validadas), la covid-19 (los anticuerpos neutralizantes no validados como predictores clínicos), la diabetes (la hemoglobina glicosilada no se correlaciona consistentemente con eventos clínicos), la osteoporosis (el aumento de la densidad ósea no siempre se traduce en menos fracturas clínicas), la enfermedad de Alzhéimer (la FDA autorizó aducanumab por su efecto sobre beta-amiloide pese a su beneficio clínico dudoso), el cáncer (uso creciente de la supervivencia libre de progresión y la respuesta tumoral como variables clave, aunque solo el 20% de los fármacos mejoran supervivencia global), la hipertensión arterial y la dislipemia (útiles históricamente, pero con limitaciones según el contexto clínico).

Entre las consecuencias del acceso aceleradoa medicamentos aprobados en base a su impacto sobre las variables subrogadas figuran los resultados clínicos negativos o potencialmente dañinos para las personas que utilicen esos productos, el aumento en el riesgo de efectos adversos sin tiempo suficiente para implementar medidas de mitigación, la falta de ensayos clínicos bien diseñados, lo que debilita la confianza en la evidencia científica y pone en riesgo la salud pública.

En el informe se menciona que se está invirtiendo la carga de la prueba porque se aprueba un medicamento asumiendo una eficacia clínica basada en variables indirectas, y solo se cuestiona si posteriormente se demuestran efectos negativos. Este paradigma reduce el estándar de aprobación de medicamentos, ya que se había exigido evidencia científica de eficacia, acelera la exposición de la población a riesgos evitables y favorece los intereses comerciales de quienes producen nuevos medicamentos o introducen nuevas indicaciones para las moléculas existentes.

En conclusión, es preocupante que las autoridades sanitarias admitan variables con un nivel de exigencia cada vez menor, cuando se sabe que las variables subrogadas requieren de una validación adecuada para acreditar su utilidad, para medir el efecto clínico específico. Específicamente, en las variables subrogadas empleadas para el abordaje del cáncer, la demencia, la osteoporosis y patologías infecciosas o cardiovasculares, se identifican inconsistencias que los reguladores deberían someter a escrutinio riguroso.

Tanto la FDA como la EMA, han promovido la aprobación acelerada con base en variables subrogadas poco sólidas, con la promesa de que se harán estudios confirmatorios que muchas veces no se completan. Mientras la FDA fue pionera en esta estrategia, la EMA ha ido más allá con su enfoque estructural al incorporar las “vías adaptativas”, poniendo en riesgo la solidez del balance riesgo-beneficio, la calidad de la evidencia y la protección de la salud pública.

El acceso prematuro a las terapias farmacológicas puede repercutir en una mayor incidencia de reacciones adversas con escaso margen para implementar estrategias de mitigación de daños. El abandono del ensayo clínico en beneficio de diseños de corte predictivo u observacional compromete la calidad de la evidencia obtenida.