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PRESCRIPCIÓN, FARMACIA Y UTILIZACIÓN

Investigaciones

Estado de recuperación tras una remisión del primer episodio psicótico y después de haber recibido siete años de seguimiento con una terapia de reducción/interrupción de dosis o un tratamiento de mantenimiento. Seguimiento a un ensayo clínico aleatorio de dos años de duración
(Recovery in remitted first-episode psychosis at 7 years of follow-up of an early dose reduction/discontinuation or maintenance treatment strategy. Long-term follow up of a 2-tear randomized clinical trial)
Wunderink L, Nieboer RM, Wiersma D, Sytema S, Nienhuis FJ.
JAMA Psychiatry. Julio 2013. DOI: 10.1001/jamapsychiatry.2013.19
Traducción y comentarios: Paco Martínez-Granados y Emilio Pol Yanguas

Introducción
En condiciones naturales, un número considerable de pacientes con un Primer Episodio Psicótico (PEP) interrumpirán su tratamiento con antipsicóticos, lo que según los estudios publicados hasta el momento resultará en un incremento del riesgo de recaída y en inferiores tasas de recuperación [1]. Robinson et al [2] estudiaron la interrupción de antipsicóticos en pacientes previamente seleccionados y encontró que se quintuplicaba la tasa de recaídas comparado con aquella subpoblación que continuaba bajo tratamiento antipsicótico. En pacientes con episodios múltiples que recibieron un esquema de tratamiento intermitente, también se obtuvieron tasas de recaídas superiores en comparación con el tratamiento de mantenimiento (TM) [3]. El primer ensayo clínico aleatorizado con pacientes en fase de remisión tras un PEP en el que se comparó el TM con un esquema de reducción/interrupción (ERI) de la medicación antipsicótica también mostró una tasa superior de recaídas así como una ausencia de beneficios en los sujetos que recibieron un ERI [4]. Algunos estudios recientes no han hecho más que confirmar estos resultados [5-7]. Las  guías de práctica clínica se basan en estos resultados para sentenciar que el TM con antipsicóticos es de elección y que debe ser mantenido al menos 1 año tras la remisión de un PEP [8-9]. Sin embargo, todos estos estudios han sido cortos en su duración (2 años o menos) [4,10], por lo que no se conocen resultados con TM o con otros esquemas terapéuticos (como el de reducción-interrupción de carga antipsicótica) más allá de este tiempo. Es más, las guía y recomendaciones de tratamiento no tienen en cuenta la estabilidad y remisión de la enfermedad [11,12]. Las guías vigentes tienen como objetivo prevenir las recaídas. Sin embargo, cada día hay más evidencia de que las evaluaciones de impacto deben tener en cuenta, además de las recaídas, el estado funcional. Por lo tanto, la recuperación, incluyendo la remisión sintomática y funcional, sería una forma más adecuada de medir el impacto del tratamiento [13].

El objetivo del presente estudio fue evaluar el resultado a largo plazo de una estrategia de intervención temprana basada en la Reducción-Interrupción (ERI) de la medicación antipsicótica versus el esquema convencional de mantenimiento del tratamiento antipsicótico. La cohorte de pacientes que formó parte de una primera evaluación a corto plazo (cuyos resultados fueron publicados en el año 2007 [4]) fue seguida durante un periodo de siete años tras su Primer Episodio Psicótico (PEP).

Método
Participantes. Aquellos pacientes que aparecieron por primera vez en servicios de salud mental presentando un PEP entre el 1 de octubre de 2001 y el 1 de diciembre de 2002 (N=257) en un Departamento de Salud que cubre a 3,2 millones de habitantes, fueron invitados a participar en el ensayo original que tenía como objetivo contrastar dos esquemas terapéuticos (ERI versus el TM) durante dos años [4]. De ellos, 111 pacientes no quisieron participar o bien se perdieron en el seguimiento y 18 pacientes no mostraron respuesta sintomatológica a los seis meses de tratamiento antipsicótico o se mantuvieron sin sintomatología durante seis meses. 128 pacientes fueron incluidos en el primer estudio (ya publicado) y lo completaron. Al finalizar dicho estudio, todos dieron su consentimiento para continuar con el seguimiento a siete años. Los asistentes del grupo de investigación que se encargaron de reclutar a los pacientes para el estudio original, volvieron a contactar a todos los pacientes cinco años después para solicitar su participación en una única entrevista donde se iba a evaluar la evolución de su psicosis a lo largo del periodo de seguimiento.

Evaluación. Los datos poblacionales fueron extraídos del estudio original e incluían el sexo, la duración de la psicosis sin tratamiento (DPST), edad de inicio del episodio psicótico, nivel de estudios, el tener un puesto de trabajo estable de al menos 16 horas semanales, vivir solo o acompañado, el abuso de alcohol o cannabis, y el abuso o dependencia de otras sustancias, la categoría diagnóstica de psicosis no afectiva (esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante), funcionamiento social, calidad de vida, y tiempo desde el inicio del tratamiento antipsicótico hasta una primera remisión. El artículo de Wunderink et al [14] incluye una descripción detallada de los instrumentos  y medidas que fueron utilizadas.

En el presente estudio se dio seguimiento a los pacientes durante siete años contando desde la fecha de inicio de la primera remisión. En el seguimiento se evaluaron los siguientes aspectos: severidad de los síntomas, nivel de funcionamiento social durante los seis meses previos, recaídas a lo largo de todo el periodo de seguimiento, y el tipo y dosis de los antipsicóticos empleados en los últimos dos años.  Las dosis de tratamiento se obtuvieron de la historia clínica de los pacientes y fueron ratificadas por los pacientes durante las entrevistas.

Los síntomas fueron cuantificados empleando la Escala de Síndrome Positivo y Negativo (PANSS) [15]. Esta escala se empleó para valorar la severidad de los síntomas durante la última semana así como en los seis meses previos.

El funcionamiento social se evaluó con el Groningen Social Disability Schedule (GSDS) que consiste en una entrevista semiestructurada encaminada a valorar disfunciones sociales en ocho dominios (siete de los cuales fueron incluidos en el presente estudio) en las últimas cuatro semanas, así como en los últimos seis meses [16]. Los siete dominios evaluados en este estudio fueron: auto-cuidado, mantenimiento del hogar, relaciones familiares, relaciones con pareja, relaciones con compañeros y amigos, integración en la comunidad, y funcionamiento vocacional. La disfunción podía ser graduada por el investigador en una escala del 0 al 3, donde 0 es nulo y 3 es una disfunción grave.

Los asistentes de investigación fueron adecuadamente entrenados en el ejercicio de la psicometría para el uso de la PANSS y de la GSDS antes de iniciar el estudio. Durante el entrenamiento se evaluaron videos de pacientes y entrevistas reales, se discutieron los casos y se asignaron los puntajes correspondientes a cada uno de los pacientes en todas las escalas incluidas en el estudio.

En la situación basal, los posibles factores predictores de recuperación (remisión tanto sintomática como funcional) fueron registrados como parte del estudio original: variables demográficas, DPST, sintomatología psicopatológica (PANSS), abuso de cannabis y otras sustancias, funcionamiento social (GSDS), calidad de vida según la Organización Mundial de la Salud (WHOQol), vivienda y situación vocacional.  Los detalles sobre las medidas de DPST y otras medidas basales se han descrito en otro artículo  ya publicado [14].

Definición de Recuperación. Remisión sintomática. Recaída y Remisión Funcional. Se consideró que los pacientes se habían recuperado cuando habían alcanzado una remisión sintomática y funcional durante al menos seis meses a los siete años de seguimiento. Los criterios de remisión sintomática se adoptaron de acuerdo a lo definido por Andreasen et al [17]. Todos los ítems relevantes del PANSS tenían que ser puntuados 3 (moderado) o menos en la graduación de la escala que iba del 1 (no presente) al 7 (grave) durante un periodo observacional de seis meses. Además los pacientes fueron evaluados retrospectivamente para descartar cualquier recaída sintomática que pudiera haberse producido en este periodo de tiempo. Una recaída sintomática se consideró como la exacerbación de síntomas que persistiesen por más de una semana con al menos un ítem relevante del PANSS puntuando por encima del 3 (moderado). Cualquier recaída sintomática durante los seis meses previos a la valoración eliminaba la posibilidad de que se pudiese considerar que el paciente hubiese alcanzado la recuperación.

La visión generalizada y establecida es que la remisión funcional implica un funcionamiento social apropiado en los principales dominios de la vida cotidiana. Los siete dominios del GSDS incluidos en el presente estudio incorporan todos estos aspectos. Un paciente considerado en remisión funcional debería funcionar adecuadamente en estos siete dominios con mínimas o nulas disfunciones en cualquiera de ellas (lo que quiere decir que no podría puntuarse ningún dominio de la escala GSDS con puntuaciones de 2 o 3) [13]. Se consideró que los pacientes alcanzaron la remisión funcional si, durante un periodo de observación de seis meses antes de la evaluación, todos los dominios funcionales eran puntuados como iguales o inferiores a 1.

Conversión de carga antipsicótica a equivalentes de haloperidol. Para poder comparar el uso de medicamentos, la carga antipsicótica prescrita se convirtió a equivalentes de haloperidol. Como los mecanismos de acción son diferentes, no hay un algoritmo de conversión aceptado para convertir los antipsicóticos nuevos, ni siquiera los antipsicóticos de primera generación, a equivalentes del haloperidol. Utilizamos las tablas de rangos de dosis recomendadas para convertir os tratamientos antipsicóticos prescritos a equivalentes del haloperidol [9, 18].

Cálculo de la dosis diaria media de antipsicóticos y dosis a lo largo del tiempo. El cálculo de la dosis diaria media de antipsicóticos durante los últimos dos años de seguimiento se basó en los registros de prescripción en la historia clínica del paciente. Los centros que participaron en este estudio tienen historias clínicas electrónicas y estas contienen información precisa sobre las dosis de tratamiento. La información que se obtuvo de las historias clínicas fue contrastada y confirmada con los pacientes en las entrevistas de seguimiento. Primero se calculó la dosis diaria media para cada mes, incluyendo los días en que no se consumió medicamento, para tener una idea de cómo se había seguido el tratamiento. La dosis diaria media en los dos últimos años de seguimiento se calculó sumando las medias de cada mes y dividiendo luego entre 24. Con el fin de obtener una impresión más exacta de las dosis prescritas, también procedimos a calcular la dosis diaria media durante los últimos dos años de los siete años de seguimiento, excluyendo los días donde la carga antipsicótica era cero. Con el fin de reflejar mejor el esquema de reducción e interrupción de carga antipsicótica a lo largo del tiempo, se calculó el número medio de meses por paciente y el número medio de pacientes por mes con carga antipsicótica cero, así como con una carga antipsicótica equivalente a menos de 1 mg de haloperidol durante los dos últimos años del total de los siete años de seguimiento.

Análisis estadístico. Para realizar el análisis se utilizó SPSS, versión 18.0. Las características basales de los participantes y no participantes, y de los grupos ERI y TM se evaluaron utilizando los test de ?2 de Pearson para las variables categóricas y para las variables continuas se utilizó la prueba de t de Student desapareada con dos colas. La selección de las variables a ser incluidas en los modelos de regresión se basó en los resultados del análisis bivariado, los ?2 de Pearson para las variables categóricas y la prueba de t de Student desapareada con dos colas para las variables continuas al inicio del estudio y durante la recuperación, así como con los indicadores de remisión sintomática y funcional durante el seguimiento.  Debido a su distribución asimétrica, el DPST se transformó en variable logarítmica. Las puntuaciones z para la asimetría en la distribución fueron 13,95 para los días de DPST no transformados en logaritmo versus -0,75 cuando se transformó en variable logarítmica. Sin embargo, al hacer el análisis se obtuvieron los mismos resultados utilizando la DPST no transformada que la transformada en logaritmo.

Entre las posibles variables explanatorias se incluyeron las medidas demográficas, los síntomas basales (positivos, negativos y generales), datos basales de funcionamiento social, abuso de sustancias y DPST. Se utilizó el análisis de regresión logística para determinar la contribución de las variables predictivas en la recuperación y sus componentes (remisión sintomática y funcional) como variables dependientes.  Las variables que en el análisis bivariado mostraron tener una asociación estadística significativa (P?<?.05) con la recuperación, remisión sintomática, o funcional a los siete años de seguimiento fueron introducidas en el modelo de regresión.

El tiempo hasta la primera recidiva entre los grupos aleatoriamente asignados a ERI o TM se analizó utilizando el análisis de sobrevivencia de Kaplan-Meier.  La media de recidivas en los grupos ERI y TM se comparó utilizando la prueba desapareada de la t de Student con dos colas, y la tabla cruzada del número de recidivas según el tipo de tratamiento (ERI o TM) se analizó con el test de ?2 de Pearson. La diferencia entre las dosis diarias medias de antipsicóticos durante los últimos dos años de seguimiento entre el grupo ERI y el TM, que se calculó a partir de la dosis media diaria incluyendo los periodos en que no se consumieron antipsicóticos, se analizó utilizando la prueba desapareada de la t de Student con dos colas. Esta misma prueba se utilizó para comparar las dosis diarias medias excluyendo los periodos en que no se consumió medicamento, la media del número de meses sin tratamiento o con dosis equivalentes inferiores a 1 mg de haloperidol por paciente, y la media de pacientes por mes que no consumieron antipsicóticos o lo hicieron en dosis equivalentes inferiores a 1 mg de haloperidol.  Finalmente, realizamos un análisis según tratamiento para comparar el resultado en pacientes que habían discontinuado o reducido significativamente la dosis en forma exitosa (dosis equivalente diaria media <1 mg de haloperidol) utilizando el test de ?2 de Pearson. Para determinar los factores predictivos de la reducción/interrupción exitosa del tratamiento antipsicótico durante los últimos dos años de seguimiento, hicimos un análisis de regresión logística. Los predictores de la reducción/interrupción del tratamiento se seleccionaron a partir del análisis bivariado (encontrándose una asociación significativa con la reducción/interrupción de la dosis) y se incluyó la información en un análisis de regresión logística por pasos, con la interrupción o reducción de las dosis equivalentes diarias medias de tratamiento a menos de 1 mg de haloperidol durante los dos últimos años de seguimiento como variable dependiente.

Resultados
De los 128 pacientes que formaron parte del estudio inicial, 103 (80,5%) fueron ubicados y dieron su consentimiento a su participación en un seguimiento a siete años. De los 25 que no participaron, uno se había suicidado, 18 rechazaron seguir participando en esta segunda fase, y se perdió el contacto con los seis restantes. No hubo diferencias significativas en las características basales y funcionales entre los participantes y los no-participantes en el estudio de seguimiento a siete años y tampoco hubo diferencias entre los dos grupos con estrategia terapéutica diferente (TM versus ERI) que finalmente participaron en los siete años de seguimiento (Ver Table 1).

La variable DPST (duración psicosis sin tratamiento) se transformó en base logarítmica debido a su distribución asimétrica. Los valores actuales de la DPST en la población que formó parte del estudio (n=103) fueron una media (desviación estándar o DS) de 266,6 (529,9) días; mediana 31.0 días; percentil 25 de 0 días; percentil 50 de 31,0 días; percentil 75 de 184 días; y un máximo de 3.560 días (rango intercuartil de 0-184 días). Todos estos datos proceden de la tabla 1 del estudio publicado (características basales de los participantes y no-participantes y de los participantes en el grupo TM y grupo ERI).

Recuperación. Remisión sintomática y Remisión funcional. Las tasas de recuperación fueron significativamente superiores en pacientes que recibieron el esquema ERI -esquema de Reducción-Interrupción de la carga antipsicótica- que en aquellos que recibieron un TM -tratamiento de mantenimiento con antipsicóticos- (Pearson ?21 = 8,2; P =,004). La remisión sintomática a los siete años no difiere significativamente entre las estrategias de intervención -ERI versus TM- (Pearson ?21 = 0,08; P = ,78), pero la remisión funcional sí que se alcanzó más frecuentemente y de manera significativa en aquellos sujetos bajo el esquema de Reducción-Interrupción de carga antipsicótica –ERI- (Pearson ?21 = 6,45; P = ,01) (Ver el Cuadro 2)

La remisión sintomática sin remisión funcional se alcanzó en un 38% de los pacientes (ERI= 28,8%; TM=49,0%). La remisión funcional sin remisión sintomática se alcanzó en un 3,9% del total de pacientes (ERI=5,8% versus TM=2,0%). Además un 28,8% del total de pacientes (ERI=25% versus TM= 31,4) no consiguió ni la remisión funcional ni la sintomática.

Factores predictores de Recuperación. Remisión sintomática y Remisión funcional. La tabla 3 contiene los resultados del análisis bivariado de asociaciones entre posibles factores predictivos, en el momento basal y a la recuperación, remisión sintomática y remisión funcional a los siete años de seguimiento. Se obtuvo una asociación bivariada y significativa entre la recuperación y la sintomatología positiva cuantificada en la PANSS, la sintomatología negativa, sintomatología en general (menores puntuaciones), vivir acompañado versus vivir solo, funcionamiento social (mejor) y grupo del estudio (Esquema de Reducción-Interrupción de carga antipsicótica-ERI-). Cuando esto se introduce en un análisis de regresión logística, una sintomatología negativa menos grave (odds ratio [OR1], 0,84; P = ,007); vivir acompañado (OR1, 4,44; P = ,01) y que el grupo del estudio fuese el ERI (OR1, 3,49; P = ,01), permanecieron como variables asociadas significativamente a una recuperación a los siete años.

Tres variables de la línea de base se asociaron significativamente a la remisión sintomática en el análisis bivariado. La DPST (más corta), el funcionamiento social (mejor), y la sintomatología negativa según PANSS (menos grave). En el análisis de regresión logística, solamente la DPTS (más corta) resultó significativamente asociada a la remisión sintomática en el seguimiento (OR1= 0,62; P = ,02).

La remisión funcional se asoció en el análisis bivariado con las mismas variables que la recuperación. El análisis de regresión logística mostró que una sintomatología negativa menos grave (OR1=0,85; P =,02) vivir acompañado (OR1=4,68; P =,01), un mejor funcionamiento social (OR1= 0,86; P = ,04), y que el grupo del estudio fuera el ERI (OR1=4,62; P = ,004) se asociaron de forma significativa a la remisión funcional.

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Cuadro 2. Recuperación. Remisión sintomática y Remisión Funcional después de 7 años de seguimiento (tabla extraída del JAMA Psychiatry. doi:10.1001/jamapsychiatry.2013.19)

Número (%)

Características

ERI (N=52)

TM (N=51)

Total (N=103)

Recuperación

21 (40,4)

9 (17,6)

30 (29,1)

Remisión sintomática

36 (69,2)

34 (66,7)

70 (68,0)

Remisión funcional

24 (46,2)

10 (19,6)

34 (33,0)

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Tasa de Recaídas durante los siete años de seguimiento. El número medio (SD) de recaídas en la cohorte fue de 1,24 (1,37). Por subgrupos, según esquema terapéutico seguido (TM versus ERI), la tasa de recaídas en el grupo que recibió un esquema de reducción-interrupción de la medicación antipsicótica (ERI) fue de 1,13 (1,22) y en el grupo de pacientes que siguieron el tratamiento de mantenimiento (TM), fue de 1,35 (1,51). Esta diferencia no resultó estadísticamente significativa (t101 = –0,81, P = ,42).

El tiempo hasta una primera recaída desde el inicio de la fase experimental del estudio (a los seis meses de remisión estable desde la situación basal) se analizó en una curva de supervivencia de Kaplan-Meier comparando las curvas de supervivencia del grupo de pacientes en el esquema ERI (siglas DR en la Figura 1) versus el grupo en el esquema TM (siglas TM en la Figura 1). La tasa de recaída inicial aparentaba ser el superior (el doble) en el grupo de pacientes bajo esquema terapéutico en reducción-interrupción de la carga antipsicótica –ERI-, pero ambas curvas (ERI y Tratamiento de Mantenimiento –TM-), con el tiempo se aproximaban hasta cruzarse a los 3 años de seguimiento. A partir de ese momento, las tasas de recaídas dejaban de diferir significativamente (log-rank [Mantel-Cox] ?21 = ,003; P = ,96).

En general, 67 sujetos (65,0%) tuvieron como mínimo una recaída en los siete años de seguimiento.  32 recaídas acontecieron en el grupo bajo el esquema ERI (61.5% del total del grupo ERI) y 35 acontecieron en el grupo TM (68.8% del total de pacientes en el grupo TM).

9

Hubo 36 pacientes que no sufrieron ninguna recaída (34,9%), 20 de los cuales estaban en el grupo ERI (38,5% de todos los del grupo ERI) y 16 en el grupo TM (31,4% de todos los del grupo TM).

Dosis de antipsicóticos en los últimos dos años de seguimiento. La dosis media de antipsicóticos (dosis diaria transformada en miligramos de equivalentes de haloperidol) en pacientes originalmente bajo el esquema de reducción-interrupción (ERI) de carga antipsicótica (2,20 [2,27] mg) se mantuvo significativamente por debajo en los últimos dos años de seguimiento que la dosis a la que estaban sometidos los pacientes bajo el esquema de mantenimiento con medicación antipsicótica (TM), (media 3,60 [4,01] mg; t101 = ?2,18; P = ,03). La evolución en el tiempo de la dosis media antipsicótica en los últimos dos años de seguimiento se representa en la Figura 2.

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Cuando los pacientes que abandonaron la medicación antipsicótica durante los últimos dos años de seguimiento (fueron 11 personas en el grupo ERI y 6 personas en el grupo TM) se excluyeron del análisis, la diferencia en las dosis medias seguían acercándose a la significancia estadística: 2,79 (2,21) mg en el grupo ERI vs 4,08 (4,05) mg en el grupo TM (t84=-1,81; p=,07).  La diferencia en la dosis media diaria entre los pacientes ERI vs los TM, excluyendo los días que no consumieron antipsicóticos, rozaba la significación estadística: 2,89 (2,19) mg en el grupo ERI versus 4,29 (4,01) mg en el grupo TM (t84 = ?1,98; P = ,05).

Reducción de carga antipsicótica e interrupción del tratamiento antipsicótico a lo largo del tiempo. De los 17 pacientes que abandonaron la medicación de manera satisfactoria en el estudio original, 13 fueron recontactados e incluidos en el seguimiento a siete años. 10 de estas 13 fueron asignadas al grupo ERI y 3 al grupo TM. Dos de estos pacientes del grupo ERI reiniciaron la medicación antipsicótica, por lo que al final, 11 sujetos (8 en el grupo ERI y 3 en el grupo TM) no siguieron terapia antipsicótica durante los últimos dos años del periodo de seguimiento de siete años.

A los siete años de seguimiento, otros tres pacientes del grupo ERI y tres del grupo TM abandonaron de forma satisfactoria la medicación antipsicótica en los últimos dos años de seguimiento, por lo que un total de 17 personas abandonaron la medicación antipsicótica satisfactoriamente durante los siete años de estudio: 11 pacientes en el grupo ERI (21,1%) y seis pacientes en el grupo TM (11,8%). Además de esto, otros 11 sujetos del grupo ERI y otros seis del grupo TM estaban recibiendo una carga antipsicótica muy baja (menos de 1 mg de haloperidol de media al día) en los últimos dos años de seguimiento.  Esto haría que, analizados conjuntamente, un total de 34 pacientes (33,0%) de la cohorte total estuviesen controlados prácticamente sin medicación antipsicótica alguna: 22 en el grupo ERI (42,3%) y 12 en el grupo TM (23,5%) (Pearson ?21 = 4,11; P = ,04).

La diferencia en el número medio de meses por paciente con carga antipsicótica cero en el grupo ERI (6,38 [10,28]) y en el grupo TM (4,35 [8,49]) en los últimos dos años de seguimiento no alcanzó la significación estadística, y tampoco la alcanzó el número medio de meses por paciente con una carga antipsicótica inferior a 1 mg de equivalente de haloperidol (ERI=2,92 versus TM=1,61). Sí alcanzó la significación estadística las diferencias en el número medio de pacientes por mes con una carga antipsicótica cero que fue de 13.8 (26,5%) pacientes en el grupo ERI y 9,3 (18,2%) en el grupo TM (t23 = 12,70; P < ,001). También alcanzó la significación estadística las diferencias en el número medio de pacientes al mes con una carga antipsicótica inferior a 1 mg de equivalentes de haloperidol, que fueron 6,3 pacientes (12,1%) en el grupo ERI y 3,4 pacientes (6,7%) en el grupo TM (t23 = 9,17; P < ,001). La evolución en el tiempo de la reducción e interrupción de la carga antipsicótica se representa gráficamente en la Figura 3.

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Con el fin de explorar si el abandono de la medicación resultó en un buen o mal resultado para la salud, los autores del estudio llevaron un análisis post-hoc, comparando aquellos pacientes que discontinuaron el tratamiento o que disminuyeron significativamente la dosis (n=34) con aquellos pacientes en los que no se hizo (n=69), analizando los datos con independencia del grupo inicial terapéutico al que estuviese asignado el paciente.

Al comparar los pacientes en los que se discontinuó o redujo la dosis de forma exitosa con los que no se discontinuo el tratamiento se encontró lo siguiente: 29 de los 34 pacientes (85,3%) en los que se redujo la dosis experimentaron una remisión sintomática comparado con 41 de 69 pacientes (59,4%) que no se hizo; esta diferencia es estadísticamente significativa (Pearson ?21=7,00; P =,008). Diez y nueve de los 34 pacientes (55,9%) en el primer grupo alcanzaron la remisión funcional comparado con 15 de 69 (21,7%) pacientes en el segundo grupo (Pearson ?21 = 12,00; P = ,001). La recuperación fue alcanzada por 18 de los 34 (52,9%) de pacientes en el primer grupo versus 12 de 69 (17,4%) en el segundo grupo (Pearson ?21 = 13,94; P = <,001). El número medio de recaídas entre los pacientes del primer grupo durante los siete años de seguimiento  fue de 0,71 (0,94) versus 1,51 (1,47) en el segundo grupo (t101 = 2,90; P = ,005).

El análisis bivariado de factores predictivos de interrupción exitosa del tratamiento antipsicótico o de reducción de la carga antipsicótica por debajo de 1 mg de haloperidol durante los dos últimos años del seguimiento muestra que depende de las siguientes variables: que no haya habido recaídas durante el seguimiento up (Pearson ?21 = 7,22; P = ,007), el esquema de tratamiento seleccionado (ERI versus TM) (Pearson ?21 = 4,11; P = ,04), el haber abandonado la medicación de forma exitosa durante el ensayo inicial (Pearson ?21 = 23,66; P < ,001), un periodo corto de tiempo de DPST (t101 = 2,67; P = ,009), un mejor funcionamiento social (t101 = 2,09; P = ,04) y menor gravedad en la sintomatología positiva según la escala PANSS (t101 = 2,09; P = ,03). Cuando estas variables se introdujeron en el análisis de regresión logística únicamente el factor “abandono de la medicación de forma exitosa durante el estudio inicial” predijo la interrupción de la medicación o reducción de la carga antipsicótica por debajo de 1 mg de equivalente de haloperidol durante los últimos dos años del total de siete años de seguimiento (OR1=0,03; P = ,001).

Discusión
Que sepamos, este es el primer estudio publicado que señala una clara ventaja de la estrategia de interrupción del tratamiento antipsicótico o reducción de la carga antipsicótica (ERI) con respecto al tratamiento de mantenimiento con antipsicóticos (TM) en pacientes en remisión tras un Primer Episodio Psicótico (PEP). Aquellos pacientes asignados a una estrategia de intervención ERI durante un periodo mínimo de 18 meses, a los siete años de seguimiento, presentaron tasas de recuperación y remisión funcional mucho más altas, más del doble, que los pacientes que siguieron un esquema de TM con antipsicóticos (40,4% versus 17,6% y 46,2% versus 19,6%, respectivamente). No se hallaron diferencias significativas en la variable “remisión sintomática” (69,2% vs 66,7%) entre ambas estrategias terapéuticas.

Una de las primeras cosas a tener en cuenta es la selección de la cohorte en el estudio inicial. Como ya se ha señalado, aproximadamente la mitad de los pacientes que cumplían con los criterios de inclusión no quisieron participar en el estudio. En comparación con la cohorte que sí dio su consentimiento a su participación en el estudio, los “no-participantes” eran sujetos con un nivel funcional inferior, eran menos adherentes a los tratamientos y en general, más difíciles de mantener interesados en la terapia. Se podría, naturalmente decir, que el grupo incluido en este estudio fue la “mitad buena” de la cohorte que inicialmente se reclutó y que por tanto representaría al mejor percentil 50 de los pacientes que encontramos en la práctica clínica real.

En cualquier caso, la cuestión fundamental es saber si los resultados tan llamativos que hemos obtenido se deben o no a las diferentes estrategias terapéuticas ensayadas. No se identificaron diferencias en ninguno de los posibles factores de confusión, como demuestra la homogeneidad en todas las variables poblacionales analizadas en ambos grupos estudiados, por lo que podemos decir, que ambos grupos tenían características similares en la situación basal. Por consiguiente, podemos sentenciar  que, lo que fue realmente determinante en la llamativa diferencia de resultados, fue la asignación de los pacientes a un esquema de interrupción de medicación o reducción de la carga antipsicótica (grupo ERI) o su asignación a un esquema de tratamiento de mantenimiento con antipsicóticos (grupo TM). La diferencia en los resultados observados a los siete años de seguimiento no se refleja en el dominio sintomático (remisión sintomática) ni en las tasas de recaídas, sino que se evidencia en la remisión funcional y en la recuperación. Observando la evolución en el tiempo de las tasas de recaídas, se comprueba un patrón en que al principio (los primeros dos años), parece que la tasa de recaída es menos favorable en los pacientes bajo esquema terapéutico ERI [4], pero que esta desventaja se pierde hasta anularse por completo al tercer año. Del mismo modo, prácticamente no se observaron ventajas del esquema ERI, tampoco en la remisión funcional ni en la recuperación, hasta que no se aumentó el periodo de seguimiento, es decir, este esquema de reducción de carga antipsicótica e interrupción del tratamiento antipsicótico muestra sus beneficios a largo plazo.

Una posible limitación del estudio es el hecho de que el evaluador no fuese ciego. No podemos descartar por consiguiente que, el hecho de que el evaluador supiese a qué grupo pertenecía el paciente, haya condicionado los resultados a favor del esquema ERI, si bien, dudamos que este factor pueda explicar por sí solo las tremendas diferencias obtenidas en los resultados.

Otra consideración a tener presente es el mecanismo que podría ser responsable de que los pacientes asignados al esquema ERI hubiesen ganado en capacidad funcional, en comparación con los que estaban bajo el esquema TM con antipsicóticos. Ha quedado demostrado que cinco años después, las estrategias terapéuticas ensayadas en el primer estudio todavía tenían efecto en las dosis de antipsicóticos. La interrupción del tratamiento antipsicótico de forma temprana tras conseguir la estabilización de un PEP, que fue el planteamiento en el estudio inicial, tuvo su repercusión durante muchos años después y en la mayoría de los pacientes, y como media los pacientes asignados al esquema ERI utilizaron dosis de antipsicóticos inferiores a las empleadas en los pacientes del grupo TM. Esto se debe principalmente a que una tasa más elevada de pacientes en el grupo ERI abandonó la medicación, pero incluso fijándonos sólo en los pacientes del grupo ERI que continuaron expuestos a carga antipsicótica, las dosis empleadas fueron inferiores en comparación con el grupo en TM. Estos resultados son coherentes con los publicados por el grupo de investigación alemán [11].

También podría ser que lo que contribuye a que a largo plazo haya mayor capacidad funcional es que la exposición a antipsicóticos ha sido menor. El antagonismo postsináptico de la transmisión en el sistema dopaminérgico inducido por los antipsicóticos sobre todo en las áreas mesocortical y mesolímbico, puede no sólo prevenir de desequilibrios psicóticos sino también pueden comprometer funciones mentales fundamentales como la alerta, la curiosidad, la atención, y otras actividades cognitivas [19,20]. Además es posible que el sistema dopaminérgico juegue un papel más secundario en la psicosis de lo que inicialmente se pensaba, ya que hay mecanismos primarios como el del receptor N-metil-D-aspartato y/o una disfunción interneuronal que intervienen en la génesis psicótica y son vías que no están afectadas por el sistema dopaminérgico [21-23]. Por lo tanto es posible que una reducción en la carga antipsicótica y cuando sea posible, una interrupción del tratamiento antipsicótico, proteja al individuo de un bloqueo dopaminérgico redundante, que no es necesario para controlar la psicosis, y que mejora la capacidad funcional del individuo a largo plazo.

También hay que tener en cuenta que el factor psicológico de estar en el grupo ERI podría haber contribuido a su efectividad. No hemos podido cuantificar este factor porque ni siquiera lo hemos medido. En el estudio inicial no se encontraron diferencias entre ambos grupos en relación a la frecuencia del uso de los servicios ambulatorios o comunitarios, o el número de consultas al psiquiatra o con enfermeras comunitarias especializadas en psiquiatría, ni tampoco hay constancia de que unos recibieran más apoyo en momento de crisis que otros [24]. En la práctica clínica, pensamos que la estrategia ERI encaja bien con el concepto actual de la relación terapéutica médico-paciente, donde el paciente es el actor central y principal artífice de su tratamiento, donde sus perspectivas se toman muy en serio y ayudando al paciente para que tome decisiones bien fundamentadas sobre su tratamiento antipsicótico.

Otro de los resultados que nos llaman poderosamente la atención es el hecho de que la curva de tasa de recaída se estabilice a partir del tercer año en los pacientes con el esquema ERI. A pesar de que la tasa de recaídas en el grupo TM no se estabiliza tanto, la tasa de recaídas en el brazo ERI parecen ir  por delante de las tasa en el grupo TM, pero únicamente mientras duró el primer estudio y un año más. Quizás la terapia TM pospone las recaídas en comparación con la estrategia de reducción-interrupción de la medicación (grupo ERI). A los siete años de seguimiento las tasas de recaídas de ambos grupos eran similares.

Los resultados del presente estudio arrojan las siguientes conclusiones: los ensayos que evalúen estrategias de intervención farmacológicas en personas diagnosticadas de esquizofrenia deberían estudiar sus resultados sobre variables de recuperación y remisión funcional como variables primarias de estudio y además, deberían ser ensayos que siguiesen a los pacientes a largo plazo, más de dos años, nosotros proponemos siete años o más, para conocer realmente el impacto global. En el presente estudio, lo que parecían inconvenientes a corto plazo en el esquema de reducción-interrupción antipsicótica (como por ejemplo mayores tasas de recidiva) resultaron ser ventajas con el paso del tiempo, y las ventajas de esta estrategia terapéutica, como por ejemplo la ganancia de capacidad funcional, no fue evidente a corto plazo y sólo se evidenció durante el monitoreo a largo plazo. Y de hecho, por ejemplo, el funcionamiento social es casi siempre cuantificado de una forma global empleando la media en la puntuación en la escala Global Assessment of Functioning or Social Functioning Assessment, en lugar de emplear una herramienta específicamente diseñada para medir aquellos dominios clave de la capacidad funcional. Estos dominios clave no son otros que la vida diaria y el autocuidado, el trabajo y el estudio, y la relación con los demás. Nosotros empleamos en este estudio la herramienta GSDS, una escala psicométrica diseñada para la evaluación del funcionamiento social de personas diagnosticadas de esquizofrenia, pero con el inconveniente de que se tarda una hora en completarla. Pensamos que es urgente definir mediante un consenso internacional, el concepto de remisión funcional y que se desarrollen las herramientas psicométricas oportunas que permitan cuantificarlo con la finalidad de integrarlos en los ensayos farmacológicos. Pensamos que esto también facilitaría el establecimiento de un consenso internacional sobre lo que se entiende por recuperación en el contexto clínico [13].

El presente estudio pone seriamente en cuestión el uso de antipsicóticos TM a largo plazo después de un primer episodio psicótico y pone de manifiesto la urgencia de estudiar y contrastar otras alternativas terapéuticas. Además del esquema que nosotros hemos empleado de reducción e interrupción de la medicación antipsicótica (ERI), hay otras posibles estrategias farmacológicas, como dar antipsicóticos pero espaciándolos cada cierto tiempo (con intervalos de 1, 2, o incluso 3 días), como proponen algunos autores [25], que pueden también aportar beneficios con respecto al tratamiento de mantenimiento con antipsicóticos.

Por supuesto que un solo estudio que muestre ventajas del esquema de reducción-interrupción de la medicación psicótica con respecto a un tratamiento de mantenimiento con antipsicóticos tras la remisión de un primer episodio psicótico no es suficiente evidencia en un asunto de tal envergadura. Sin embargo, estos resultados ponen en cuestión un asunto importante, y merecen por ello seguir siendo estudiados por otros grupos de investigación.

Referencias
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2. Robinson  D, Woerner  MG, Alvir  JM,  et al.  Predictors of relapse following response from a first episode of schizophrenia or schizoaffective disorder. Arch Gen Psychiatry. 1999;56(3):241-247.
3. Kane  JM.  Schizophrenia. N Engl J Med. 1996;334(1):34-41.
4. Wunderink  L, Nienhuis  FJ, Sytema  S, Slooff  CJ, Knegtering  R, Wiersma  D.  Guided discontinuation versus maintenance treatment in remitted first-episode psychosis: relapse rates and functional outcome. J Clin Psychiatry. 2007;68(5):654-661.
5. Chen  EYH, Hui  CLM, Lam  MML,  et al.  Maintenance treatment with quetiapine versus discontinuation after one year of treatment in patients with remitted first episode psychosis: randomised controlled trial. BMJ. 2010;341:c4024. doi:10.1136/bmj.c4024.
6. Vazquez-Barquero  J, Perez-Iglesias  R, Crespo-Facorro  B, Mata  I, van Don  J.  How long should early intervention last in the first episode psychosis? insights from the discontinuation protocol of the Cantabria’s first episode clinical program (PAFIP). Schizophr Res. 2010;117(2-3):116. doi:10.1016/j.schres.2010.02.044.
7. Emsley  R, Oosthuizen  PP, Koen  L, Niehaus  DJH, Martinez  G.  Symptom recurrence following intermittent treatment in first-episode schizophrenia successfully treated for 2 years: a 3-year open-label clinical study. J Clin Psychiatry. 2012;73(4):e541-e547. doi:10.4088/JCP.11m07138.
8. National Collaborating Centre for Mental Health (UK). Schizophrenia: Core Interventions in the Treatment and Management of Schizophrenia in Adults in Primary and Secondary Care (Update). London, England: National Institute for Health and Clinical Excellence; 2009.
9. American Psychiatric Association. Practice Guideline for the Treatment of Patients with Schizophrenia. Vol 2. Washington, DC: American Psychiatric Association; 2004.
10. Gilbert  PL, Harris  MJ, McAdams  LA, Jeste  DV.  Neuroleptic withdrawal in schizophrenic patients: a review of the literature. Arch Gen Psychiatry. 1995;52(3):173-188.
11. Gaebel  W, Riesbeck  M, Wölwer  W,  et al; German Study Group on First-Episode Schizophrenia.  Relapse prevention in first-episode schizophrenia—maintenance vs intermittent drug treatment with prodrome-based early intervention: results of a randomized controlled trial within the German Research Network on Schizophrenia. J Clin Psychiatry. 2011;72(2):205-218.
12. Remington  G.  Antipsychotic dosing: still a work in progress. Am J Psychiatry. 2010;167(6):623-625.
13. Wunderink  L, Sytema  S, Nienhuis  FJ, Wiersma  D.  Clinical recovery in first-episode psychosis. Schizophr Bull. 2009;35(2):362-369.
14. Wunderink  A, Nienhuis  FJ, Sytema  S, Wiersma  D.  Treatment delay and response rate in first episode psychosis. Acta Psychiatr Scand. 2006;113(4):332-339.
15. Kay  SR, Fiszbein  A, Opler  LA.  The Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) for schizophrenia. Schizophr Bull. 1987;13(2):261-276.
16. Wiersma  D, DeJong  A, Ormel  J.  The Groningen Social Disabilities Schedule: development, relationship with I.C.I.D.H., and psychometric properties. Int J Rehabil Res. 1988;11(3):213-224.
17. Andreasen  NC, Carpenter  WT  Jr, Kane  JM, Lasser  RA, Marder  SR, Weinberger  DR.  Remission in schizophrenia: proposed criteria and rationale for consensus. Am J Psychiatry. 2005;162(3):441-449.
18. Woods  SW.  Chlorpromazine equivalent doses for the newer atypical antipsychotics. J Clin Psychiatry. 2003;64(6):663-667.
19. Artaloytia  JF, Arango  C, Lahti  A,  et al.  Negative signs and symptoms secondary to antipsychotics: a double-blind, randomized trial of a single dose of placebo, haloperidol, and risperidone in healthy volunteers. Am J Psychiatry. 2006;163(3):488-493.
20. Kim  JH, Son  YD, Kim  HK,  et al.  Antipsychotic-associated mental side effects and their relationship to dopamine D2 receptor occupancy in striatal subdivisions: a high-resolution PET study with [11C]raclopride. J Clin Psychopharmacol. 2011;31(4):507-511.
21.Grace  AA.  Dopamine system dysregulation by the hippocampus: implications for the pathophysiology and treatment of schizophrenia. Neuropharmacology. 2012;62(3):1342-1348.
22. Lewis  DA, Curley  AA, Glausier JR, Volk  DW. Cortical parvalbumin interneurons and cognitive dysfunction in schizophrenia  Trends Neurosci. 2012;35(1):57-67.
23. Howes  OD, Kapur  S.  The dopamine hypothesis of schizophrenia: version III—the final common pathway. Schizophr Bull. 2009;35(3):549-562.
24. Stant  AD, TenVergert  EM, Wunderink  L, Nienhuis  FJ, Wiersma  D.  Economic consequences of alternative medication strategies in first episode non-affective psychosis. Eur Psychiatry. 2007;22(6):347-353.
25. Remington  G, Seeman  P, Feingold  A, Mann  S, Shammi  C, Kapur  S.  “Extended” antipsychotic dosing in the maintenance treatment of schizophrenia: a double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry. 2011;72(8):1042-1048.

Comentarios de Paco Martínez-Granados y Emilio Pol Yanguas
Este estudio al que nos referimos [1] es importante, entre otras muchas cosas, por la singularidad y trascendencia de su diseño a largo plazo, y por las implicaciones de sus hallazgos. En su diseño se integra un elemento que hasta ahora había quedado vacío en la investigación psicofarmacológica en pacientes esquizofrénicos: es un estudio a largo plazo (siete años) y al mismo tiempo incorpora una variable funcional en la evaluación de resultados. Este es un imperativo que hasta ahora había sido ignorado por los estudios publicados, en su mayoría financiados por la industria farmacéutica, que nunca le ha interesado investigar qué sucede más allá de los 24-48 meses de tratamiento antipsicótico [2], y que sigue muy interesada en evaluar los efectos farmacológicos prioritariamente sobre variables subrogadas y sintomáticas, con lo cual es muy difícil, incluso a corto plazo, conocer la verdadera repercusión sanitaria que puedan tener estos tratamientos.

Ya vimos en otra ocasión, a partir de una revisión sistemática y meta-análisis [3] publicado en 2012, que la práctica de emplear antipsicóticos durante 6-24 meses tras primeros episodios psicóticos, no procedía de estudios (que en su mayoría están diseñados a muy corto plazo –semanas-), por lo que, como comentan los autores del artículo que presentamos hoy, es urgente que la investigación se efectúe a largo plazo, si bien, esto tendrá que hacerse con financiación que no provenga de la industria farmacéutica, que por algún motivo, no le interesa hacerlo. Podéis refrescaros la memoria sobre este tema aquí: http://www.tecnoremedio.es/2012/02/de-donde-procede-la-practica-de-emplear.html

A modo de repaso nos permitimos reproducir algunos argumentos y reflexiones que Martin Harrow y Thomas H. Jobe en su artículo publicado en marzo del 2013 en Schizophrenia Bulletin comentaban sobre el uso de antipsicóticos a largo plazo en esquizofrenia [2]:

  1. Las guías de la American Psychiatric Association (APA) sugieren interrumpir el tratamiento antipsicótico tras un año sin brote psicótico y basándose en estudios a corto plazo y con grandes limitaciones. A pesar de esto la práctica común es mantener la medicación de forma crónica e ininterrumpida.
  2. No se sabe absolutamente nada sobre los resultados sanitarios obtenidos por los antipsicóticos más allá de los tres años de tratamiento.
  3. Los estudios a corto plazo sobre los que se basa la decisión de mantener el tratamiento antipsicótico a largo plazo, tienen sesgos importantes, como por ejemplo, el excluir al 20-40% de pacientes esquizofrénicos que abandonan el sistema de atención sanitaria, o el hecho de que se extraigan conclusiones de estudios de abandono del tratamiento antipsicótico, ya que la interrupción farmacológica tiene algunas consideraciones importantes que deben ser tenidas en cuenta a la hora de razonar sobre este tema (psicosis super-sensitiva, interrupciones bruscas, cambios epi-genéticos en la diana farmacológica, etc…). Es posible que estos mismos mecanismos de neuro-adaptación sean también los que expliquen los resultados de los meta-análisis que sugieren que los antipsicóticos, con el tiempo, pierden eficacia [4].

Además, estos autores tienen una línea de investigación a largo plazo -15-20 años- (Chicago Follow-up Study) en la que han observado que la cohorte de pacientes no medicados están mejor que la que estuvo tratada ininterrumpidamente con antipsicóticos. Hay otros estudios con otras cohortes de pacientes libres de antipsicóticos, que observan resultados similares. Los estudios de la OMS y el estudio Determinants of Outcomes of Severe Mental Disorders (DOSMED) encontraron mejores resultados en muchos países en desarrollo donde la cobertura antipsicótica es inferior.

Por tanto, parece evidente que hay un profundo desconocimiento del balance beneficio-riesgo a largo plazo de los antipsicóticos, pero esto parece que no es motivo suficiente para que se siga invirtiendo la inmensa mayoría de los recursos en salud mental a financiar esta “tecnología sanitaria” que por el momento ha demostrado una estabilidad de vuelo de 24 horas, pero la compramos (nos la venden) para efectuar viajes a la luna, si se nos permite el símil. Lejos de investigar la verdadera relevancia de las intervenciones que la industria farmacéutica propone (algo tan lógico como que los gobiernos observen si el artefacto que les han vendido les conduce realmente a la luna o no),  la Big Pharma dirige muchos de sus esfuerzos en la actualidad a lanzar al mercado antipsicóticos depot para garantizar una adherencia a largo plazo pero, volvemos a subrayar, sin saber qué es lo que realmente ocurre a largo plazo. Es decir, nos recalcan que el artefacto, no solo es capaz de llevarnos a la luna, sino que incluso puede conducirnos a Marte…

Sin embargo, es posible que ni siquiera el artefacto esté preparado para hacer un vuelo estable más allá de las 48 horas, tras los cuales se estrellaría. El estudio cuyos resultados estamos comentando [1] viene a decir que, garantizando una exposición acumulativa a antipsicóticos (con o sin depot), a largo plazo, condenamos a los pacientes a tener una capacidad funcional inferior a los siete años y a mermar sus opciones de recuperación. Por tanto parecería lógico que antes de seguir comercializando e incluso “luchando” contra la falta de adherencia al tratamiento, se confirmase si los antipsicóticos, más allá de los 48 meses son una buena o una mala opción. Y hasta entonces quizás nuestra obligación moral como sanitarios sea informar de esta incertidumbre al ciudadano para concederle a él o ella el beneficio de la duda, porque la incertidumbre deja lugar para integrar valores, experiencias y otras cuestiones importantísimas para el ser humano, especialmente en el proceso de toma de decisiones. Como decimos, por el momento nadie tiene respuestas, aunque estudios como este empiecen a arrojar algo de luz…

Otro aspecto en torno al cual conviene reflexionar es qué y de qué manera vamos a medir resultados, es decir, ¿qué entendemos por efectividad antipsicótica?, en el símil anterior, ¿qué entendemos por un viaje a la luna? Repasábamos qué supone esto en el caso de antipsicóticos y antidepresivos en esta entrada: http://www.tecnoremedio.es/2011/07/que-entiende-la-industria-farmaceutica.html. Por poner un ejemplo sencillo, la reducción de un 25% en la escala PANNS (que es lo que se puede tomar por éxito antipsicótico), interesaría en la medida en que esta bajada aumente las posibilidades de que la persona tenga un mejor estado de salud, se relacione mejor consigo mismo y con los demás, no tenga que ir al hospital, y tenga una relación con su comunidad que sea satisfactoria,  pero creo que todo el mundo está de acuerdo en que perseguir la reducción del 25% en la escala PANNS a toda costa, aun induciendo un deterioro físico y mental, y mermando a largo plazo su capacidad funcional, social, y psíquica, no tiene ningún sentido.

Partiendo de la base de que la recuperación en personas diagnosticadas de esquizofrenia debe ser entendida más como un proceso continuo que como un resultado final [5], lo cual lleva desafortunada e invariablemente a la construcción de un umbral y por tanto a la dicotomización de los pacientes en “recuperado” versus “no recuperado”- http://www.tecnoremedio.es/2013/04/profundicemos-en-el-concepto-de.html – partiendo, como decimos, de que toda medida de resultado en un contexto de investigación farmacológica, va a conllevar intrínsecamente un sesgo, no cabe duda de que el sesgo será menor, si se manejan dimensiones funcionales del individuo, que si únicamente se maneja la dimensión sintomática. En el estudio que estamos comentando, la dimensión funcional está entre las variables de resultado y está integrada en el concepto de recuperación que los autores manejan.

Por tanto, dos fortalezas importantísimas, lo cual proporciona un gran valor al estudio, a pesar de sus limitaciones (que los autores comentan y que hemos traducido).

Se evalúan dos estrategias de intervención farmacológica. La establecida (tratamiento de mantenimiento con antipsicóticos o grupo TM) y una alternativa: un esquema de reducción de carga antipsicótica (hasta niveles mínimos) y la interrupción del tratamiento antipsicótico (grupo ERI) cuando fuera posible. Sin embargo, debemos tener en mente algo que los autores comentan ligeramente en la discusión, y que es relevante.  Las dosis medias manejadas en el grupo TM y las manejadas en el grupo ERI, aunque efectivamente difieren (en el grupo ERI son más bajas), no se diferencian tanto como se diferenciarían en nuestro contexto clínico local. Nos explicamos: las dosis medias de antipsicóticos manejadas en el grupo TM (media 3.60 [4.01] mg de equivalente de haloperidol) son muy bajas en comparación con las dosis que se manejan en nuestra práctica clínica en España. Esto se debe a que los investigadores realizaron previamente a este, otro estudio en el que redujeron carga antipsicótica a todos los pacientes, y como los propios autores comentan, generaron un cambio cultural que perduraba cinco años después, y que consistía en sensibilizarse con el empleo de dosis de antipsicóticos mínimas. Aun así, los resultados que obtienen en uno y otro grupo son extremadamente importantes: los del grupo TM, aun recibiendo dosis como decimos, comedidas, tenían a los siete años mucho peor rendimiento funcional, y alcanzaban menos frecuentemente la recuperación. O dicho de otro modo, el esquema de reducción-interrupción de carga antipsicótica, que produjo una menor exposición acumulativa de antipsicóticos tuvo como repercusión a largo plazo que los pacientes tuvieran una mejor capacidad funcional. Una de las preguntas que nos hacemos es que si la merma funcional depende de la exposición a antipsicóticos, ¿cómo sería esta diferencia en España donde las dosis medias empleadas son muy superiores?

Otro hallazgo: las ventajas del esquema de reducción-interrupción de carga antipsicótica con respecto al tratamiento de mantenimiento, sólo se evidencian, y sólo se perciben: a partir del tercer año. Antes de este tiempo las ventajas están eclipsadas.

Si la diana de respuesta (lo que consideramos un resultado sanitario) no integra la dimensión funcional. Si sólo integra una dimensión sintomática, ocultamos el verdadero valor que tiene esta alternativa terapéutica y no evidenciamos beneficio alguno. Es como si midiéramos el sonido con un termómetro, no lo escucharíamos, diríamos que no hay nada, cuando el problema es que nuestro aparato no es sensible al efecto que buscamos.

Como veis, a corto plazo, y empleando un instrumento de medida insensible al efecto deseable, conseguimos eclipsar el efecto beneficioso de una estrategia de reducción e interrupción de carga antipsicótica. Como hemos dicho al principio, la industria farmacéutica financia mayoritariamente estudios a corto plazo y empleando escalas psicométricas sensibles a variaciones sintomáticas. ¿Será una estrategia para mantener la hegemonía de su doctrina?

La revisión sistemática y meta-análisis de estudios publicados en los últimos 50 años y que publicaron Leucht y cols. en el año 2012 [4] acerca de la tasa de recaídas con antipsicóticos, aunque se centró solamente en lo que ocurría en el transcurso de un año, ya observaron que esta tasa va decreciendo con el tiempo. En su análisis de metaregresión, los autores sugieren que los antipsicóticos pierden efectividad con el tiempo (y esto teniendo en cuenta que identifican efectividad únicamente con una dimensión psicótica…)

Volviendo al estudio que hemos traducido, el análisis post-hoc que hacen los autores ratifica aún más el impacto que puede tener la carga antipsicótica acumulativa a largo plazo desglosando la población según exposición antipsicótica nula o casi nula (menos de 1mg de equivalentes de haloperidol) y el resto. Los resultados son aún más claros en cuanto a que el primer grupo obtiene mejores resultados en todas las dimensiones estudiadas (en este caso, incluso en la dimensión sintomática).

Más resultados arrojados por este estudio: una sintomatología negativa menos grave, vivir acompañado y que el grupo del estudio fuese el ERI, resultaron ser factores asociados significativamente a una recuperación y a una remisión funcional a los siete años. Esto podemos verlo como una correlación inversa entre una exposición acumulativa a antipsicóticos y una peor capacidad cognitiva-funcional-social. Casualmente son correlaciones que se parecen mucho a las obtenidas en estudios de resonancia magnética en los que estudian cambios anatómicos cerebrales en pacientes diagnosticados con esquizofrenia [6,7]. Lo hemos repasado en entradas anteriores: http://www.tecnoremedio.es/2011/03/antipsicoticos-largo-plazo-y-volumen.html y http://www.tecnoremedio.es/2013/07/mas-sobre-atrofia-cerebral-recaidas.html. Se evidencia una correlación gradual entre una exposición acumulativa a antipsicóticos (dosis superiores) y cambios anatómicos patológicos en volumen cerebral total, mayor volumen ventricular y espacios de líquido cefalorraquídeo, además de inferiores volúmenes de lóbulo frontal. Si ligamos la correlación anatómica de estos trabajos, con la correlación funcional del presente estudio, tenemos que la exposición acumulativa a antipsicóticos podría ser la responsable de una merma cognitiva, funcional y social (síntomas negativos clásicamente atribuidos al curso evolutivo de la esquizofrenia) debido a un efecto neurotóxico sobre ciertas regiones cerebrales. No es descabellado, después de todo, que Moncrieff, en el año 2010 [8] concluyese su revisión sistemática sobre los efectos de los antipsicóticos sobre el volumen cerebral, de esta forma: “en general parece que hay suficiente evidencia para sugerir que los antipsicóticos pueden tener que ver con la reducción del volumen cerebral y el incremento de espacios ventriculares. Se necesitan urgentemente estudios que clarifiquen esta cuestión. Existe una correlación entre volúmenes cerebrales reducidos y una disfunción cognitiva….sugerimos que los antipsicóticos puedan ser responsables de algunos cambios que suelen ser atribuidos al curso evolutivo de la esquizofrenia”.

Por último quisiéramos remarcar una de las frases de la discusión de los autores que nos parece fundamental: “En la práctica clínica nosotros hemos experimentado la estrategia terapéutica ERI centrándola en el fortalecimiento de la relación terapéutica médico-paciente, y esto nos ha permitido el posicionar al paciente como el actor central y principal artífice de su tratamiento, nos hemos tomado muy en serio sus perspectivas y hemos ofrecido al paciente nuestra ayuda en sus decisiones terapéuticas que siempre han estado muy bien fundamentadas”. Y es que, el fortalecimiento de la relación terapéutica está perdido en demasiada gente. Puede que lo realmente grave del abandono del tratamiento por parte de un ciudadano no sea tanto que deja de tomar su medicación, sino que su relación terapéutica queda completamente rota.

Pensamos que los hallazgos de este estudio, aunque siguen sin ser determinantes (hacen falta más estudios a largo plazo), deberían inducir una reflexión profunda acerca de la conveniencia del tratamiento antipsicótico crónico y ser una base para iniciar otras vías terapéuticas alternativas.

Referencias
1. Wunderink L, Nieboer R, Wiersma D, Sytema S, Nienhuis F. Recovery in Remitted First-Episode Psychosis at 7 Years of Follow-up of an Early Dose Reduction/Discontinuation or Maintenance Treatment Strategy. Long-Term Follow up of a 2-Tear Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry [Internet]. julio de 2013; Recuperado a partir de: http://archpsyc.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=1707650
2. Harrow M, Jobe TH. Does long-term treatment of schizophrenia with antipsychotic medications facilitate recovery. Schizophr Bull [Internet]. 2013; Recuperado a partir de: http://schizophreniabulletin.oxfordjournals.org/content/early/2013/03/19/schbul.sbt034.short
3. Bola J, Kao D, Soydan H. Antipsychotic Medication for Early-Episode Schizophrenia. Schizophr Bull. 2012;38(1):23-5.
4. Leucht S, Tardy M, Komossa K, Heres S, Kissling W, Salanti G, et al. Antipsychotic drugs versus placebo for relapse prevention in schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. The Lancet [Internet]. 2012;379. Recuperado a partir de: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0140673612602396
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6. Andreasen N, Liu D, Ziebell S, Vora A, Beng-Choon H. Relapse duration, treatment intensity and brain tissue loss in schizophrenia: A prospective longitudinal MRI study. Am J Psychiatry [Internet]. 2013;170. Recuperado a partir de: http://ajp.psychiatryonline.org/article.aspx?articleID=1676090&RelatedWidgetArticles=true
7. Ho B, Andreasen N, Ziebell S, Pierson R, Magnotta V. Long-term antipsychotic treatment and brain volumes: a longitudinal study of first-episode schizophrenia. Arch Gen Psychiatry. 2011;68:128-37.
8. Moncrieff J, Leo J. A systematic review of the effects of antipsychotic drugs on brain volume. Psychol Med. 2010;40:1409-22.

 

modificado el 28 de Noviembre de 2013


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