Salud y Fármacos

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ENSAYOS CLÍNICOS

 

Regulación, Registro y Diseminación de Resultados

 

El aripiprazol intramuscular depot como tratamiento de mantenimiento en pacientes con esquizofrenia: Un ensayo clínico de 52 semanas, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo.

Isabel Cabezas Macián, Licenciada en Farmacia.

 

Introducción: El arpiprazol es un antipsicótico atípico de nueva generación con un perfil diferente de fijación a receptores de neurotransmisores, lo que resulta teóricamente en efectos adversos más tolerables.

 

Una de las principales ventajas de la inyección intramuscular depot es la comodidad de los pacientes no susceptibles a recibir medicación oral.

 

Las principales características del aripiprazol son:

    Agonista parcial de los receptores D2/D3 (Asociado a un bajo riesgo de hiperprolactinemia)

    Agonista parcial del receptor 5-HT1A

    Antagonista 5-HT2A

    Bajo potencial de trastornos metabólicos, seguridad y eficacia oral.

Recientemente se ha publicado un estudio con una formulación inyectable de liberación prolongada de aripiprazol [1], el cual paso a comentar.

Objetivo: Evaluar la eficacia y tolerabilidad de una inyección IM de larga duración de aripiprazol como tratamiento de mantenimiento en adultos con esquizofrenia (DSM-IV-TR). 

Método: Pacientes externos entre 18-60 años con un diagnóstico de esquizofrenia de al menos tres años que requerían tratamiento crónico antipsicótico, con una historia de síntomas exacerbados o recaídas cuando no reciben la medicación.


El ensayo clínico multicéntrico realizado en 108 centros de Estados unidos, México, Argentina, Bulgaria, Rumanía, Rusia, India, Taiwán, Malasia y Filipinas, consta de una fase de cribado y cuatro fases de tratamiento:

 

·   Fase cribado (duración entre 2-42 días): En la que se determinó la elegibilidad de los pacientes para el estudio.  

·   Fase I (4-6 semanas): Estudio abierto. Se realizó una conversión oral de los pacientes, es decir, a los sujetos tratados con otros antipsicóticos se les pauta una monoterapia oral de aripiprazol mediante visitas semanales. Se realizó una titulación cruzada del antipsicótico previo con el aripiprazol de la siguiente manera: Iniciando la primera semana con una dosis de aripiprazol de 5mg/d, e incrementando a 10mg/d la segunda semana, manteniendo en ambas semanas la dosis del antipsicótico previo, en la tercera y cuarta semana se disminuye la dosis del antipsicótico previo, suspendiéndose éste mismo al final de la cuarta, quinta o sexta semana. 

·   Fase II (duración comprendida de 4-12 semanas): Estudio abierto. Los sujetos fueron valorados dos veces a la semana y estabilizados con tratamiento oral, únicamente de aripiprazol, en dosis modificables comprendidas entre 10-30mg/d . Los pacientes que cumplieron los criterios de estabilidad durante 4 semanas consecutivas, pasaron a la siguiente fase. 

Los criterios de estabilidad fueron:
1. Pacientes externos
2.
Puntuación total de la PANSS ≤ 80
3.
Ausencia de síntomas psicóticos específicos medidos con la escala de la PANSS. Puntuación de cada ítem: desorganización conceptual, suspicacia, comportamiento alucinatorio, contenido del pensamiento inusual ≤ 4
4.
Impresiones globales clínicas-gravedad de la enfermedad, escala CGI-S ≤4. Moderadamente enfermos
5. Riesgo suicida, puntuación CGI-SS ≤2 levemente suicida, CGI-SS ≤5 mínimamente empeorado. 

·   Fase III (12-36 semanas): Es la fase de estabilización IM-depot. Los pacientes fueron asignados a un simple ciego con inyección de 400mg depot, además continuaron con tratamiento oral (10-20 mg/d) durante dos semanas para mantener las concentraciones plasmáticas y para asegurar una transición suave entre la oral y la formulación de liberación prolongada. Basado en la tolerabilidad pueden disminuir de forma individualizada a 300mg o volver a 400 mg si fuese necesario. Los pacientes estables continúan en la siguiente fase. 

·   Fase IV (hasta 52 semanas): En la última fase fueron en una proporción (2:1) fármaco frente a placebo, se administran cada cuatro semanas, en el caso del aripiprazol, la dosis considerada mejor en la fase III.  

Hubo una serie de fármacos prohibidos durante el ensayo y los pacientes que los consumían fueron eliminados durante el cribado: Antidepresivos, estabilizadores del humor, otros antipsicóticos. Entre los medicamentos permitidos estaban:  Benzodiazepinas (máx. 6mg/d) y anticolinérgicos (≤4mg/d); aunque nunca debían administrarse previamente a la aplicación de las escalas de valoración: 8 horas en el caso de las benzodiazepinas o 12 horas con los anticolinérgicos.


Medida pricipal de impacto: Tiempo hasta exacerbación de síntomas psicóticos indicadores de recaída inminente. Definido como:

1. Empeoramiento clínico, midiendo como el aumento en las escalas, CGI (≥5) y PANSS (una aumento >4 en la puntuación total con aumentos  ≥2 en alguno de los ítems: desorganización conceptual, conducta alucinatoria, suspicacia o contenido inusual del pensamiento, o aumento de ≥4 en la suma de estos ítems.)

2. Hospitalización debido a un empeoramiento de los síntomas psicóticos

3. Riesgo de suicidio definido en la escala CGI-SS (puntuación de 4 –grave riesgo de suicidio- o 5 –intento de suicidio. En la parte 1, o puntuación  ≥6  -mucho peor – en la parte 2)

4. Comportamiento violento (con daño clínicamente significativo para si mismo o para otras personas, o daño a las propiedades).

 

Medida secundaria de impacto: Proporción de sujetos con criterios de recaída inminente en la fase IV.  Otras valoraciones secundarias de la eficacia, cambios en la puntuación total de la PANSS, cambios en la puntuación CGI-S.

 

Evaluación de seguridad: Evaluaciones de laboratorio hematología, bioquímica en ayunas, urianálisis, prolactina sérica, exploración física, signos vitales y control de peso, ECG, exploración del lugar de inyección, dolor en el sitio de inyección (escala analógica visual), evaluación de síntomas extrapiramiales con las escalas AIMS, SAS y BARS.

 

Análisis intermedios: Se programaron  dos análisis intermedios cuando se alcanzaran el 50% y el 75% de las “situaciones de recaída inminente”.

Resultados

Eficacia

Resultados depot

Resultados placebo

 

Tasas “recaída inminente”

10%

39%

HR: 5,03; CI95%: 3,15-8,02)

Tiempo hasta “recaída inminente”

 

Log-rank test p ≤0.0001

Razones para asignar “recaída inminente”

Empeoramiento según PANSS o CGI

74.1%

86.8%

 

Hospitalización

25.9%

9.4%

 

Riesgo de suicidio

3.7%

1.9%

 

Comportamiento violento

3.7%

7.5%

 

 

Durante la fase de doble ciego las tasas de abandono del tratamiento por cualquier razón distintas a la finalización del estudio fueron de 24.9% para aripiprazol y 54% para placebo.

 

La tasa de efectos adversos emergentes durante la fase de doble ciego fue 63.2% para grupo aripiprazol y 61.9% para el grupo placebo, no hubo diferencias entre grupos salvo para temblor grupo aripiprazol 5.9% y 1.5% en el placebo y se diagnosticó parkinsonismo en un 8.2 % en pacientes con aripiprazol y 3% de pacientes con placebo. El consumo con anticolinérgicos también fue distinto en los do grupos 16.7% en aripiprazol frente a 10.4% con placebo

 

Las conclusiones de los autores son: Aripiprazol depot es un tratamiento efectivo de mantenimiento por distintas razones:
   
Tiempo de libre de recaídas
   
Tasas de recaídas más bajas
    La no adherencia al tratamiento por casuística de efectos adversos disminuye o se mantiene similar.

Comentario personal

La conclusión principal es que la inyección mensual de aripiprazol depot puede ser efectiva en el mantenimiento del tratamiento y con ello mejorar la problemática de la adherencia en estos pacientes.

 

Pero existen diferentes puntos problemáticos en este ensayo clínico:

·   Si nos fijamos en los países donde se ha realizado el estudio dilucidamos un problema ético, ya que probablemente este fármaco no podrá ser usado, por su coste, en estos países (en desarrollo).
·  
Por otro lado, en cuanto al método del ensayo clínico, es cuestionable el cambio del tratamiento de los pacientes. En los ensayos clínicos es importante tener en cuenta la seguridad del paciente, habiendo algunos puntos dudosos como la retirada del antipsicótico que les mantenía estables de recaídas. La administración de benzodiazepinas como medicación permitida de rescate puede difuminar los efectos secundarios, es una variable importante a tener en cuenta ya que no se indica la medicación total. La selección de la población a estudiar es excesivamente acotada ya que solo forman parte del estudio los pacientes con una sintomatología previamente definida.
·  
Como los pacientes son randomizados a continuar con el fármaco o placebo después de un tiempo de permanecer estables con el uso del fármaco, lo que están midiendo verdaderamente es el efecto de la retirada en lugar de la estabilización con el fármaco.
·  
En ningún momento nos habla del cálculo del tamaño muestral o como se randomizó (centralizado o no). Lo que si se aprecia es una sobrevaloración del fármaco por un fallo en el diseño del estudio, pues parten de la hipótesis de que es mejor ya que deciden randomizarlo 2:1 frente al placebo.
  
Este estudio sería útil en cuanto a la farmacovigilancia, pero el seguimiento de efectos segundarios no indica la periodicidad de exploración de estos, tampoco usan una lista guía de efectos adversos relacionados con el aripiprazol.
·  
Cuando informa de los efectos adversos solo nombra los que ocurren en más del 5% de los pacientes.
·  
Los efectos adversos más graves se producen con el aripiprazol.
·   Un sesgo es que hay distintas maneras de nombrar un mismo efecto adverso, con lo que aumenta la probabilidad de que  pase desapercibido. 

Son necesarios ensayos clínicos randomizados en los que se compare arpiprazol depot frente al oral y también frente a otras formulaciones depot de antipsicóticos típicos y atípicos, y además estudios de coste-efectividad. Estos estudios debieran tener una duración de más de un año.

 

Referencias

1.     Kane J.M.; Sanchez R.; Perry P.P.; Jin N.; Johnson B.R.; Forbes R.A.; McQuade R.D.; Carson W.H.; and Fleischhacker W.W.  Aripiprazole Intramuscular Depot as Maintenance Treatment in Patients With Schizophrenia: A 52-Week, Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study. J Clin Psychiatry 2012;73(5):617-624.  Accesible en: http://article.psychiatrist.com/dao_1-login.asp?ID=10007871&RSID=7985394666163

 

modificado el 28 de Noviembre de 2013


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