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ADVIERTEN

Investigaciones

Altas dosis de estatinas frente a dosis convencionales en la enfermedad coronaria estable
(High dose versus standard dose statins in stable coronary heart disease)
Therapeutics Letter
, 2012; 87
http://www.ti.ubc.ca/letter87
Traducido por Juan Erviti

La pregunta “¿los beneficios de las estatinas a dosis altas frente a las dosis convencionales compensan los daños ocasionados en hombres y mujeres con enfermedad coronaria estable?” es importante y sigue sin respuesta según las revisiones sistemáticas publicadas [1-3]. Este artículo intenta responder a esta pregunta utilizando la metodología Cochrane más actual y centrándose en las variables que son más relevantes y significativos para los pacientes: mortalidad total y mortalidad total más reacciones adversas graves (RAG) [4].

Métodos
Estudios: ensayos controlados aleatorizados (ECA) que incluyeron 1000 pacientes o más y que tuvieron un seguimiento de, al menos, un año.

Participantes: pacientes con enfermedad coronaria estable (ECE) (angina estable o infarto de miocardio previo). Se excluyeron a los pacientes con ECE aguda o síndrome coronario.

Intervención: dosis altas de estatinas, definidas como las dosis necesarias para para reducir el c-LDL aproximadamente un 50% o más [5].

Control: dosis convencionales de estatinas, definidas como pravastatina 40 mg o simvastatina 20-40 mg (dosis que han mostrado reducir la mortalidad total en ECAs frente a placebo) [6, 7, 8] o las dosis de otras estatinas que producen descensos equivalentes de c-LDL [5].

Variables: mortalidad total, total de pacientes con al menos una RAG, hospitalización, ictus incapacitante, infarto de miocardio (IM) no fatal, retiradas por efectos adversos y miopatía.

Estrategia de búsqueda: se buscó en MEDLINE, MED-LINE in-process, EMBASE, y CENTRAL desde diciembre 2010 a agosto 2012 (se realizó una búsqueda exhaustiva hasta diciembre de 2010).

Evaluación del riesgo de sesgo: se aplicó la metodología de la Colaboración Cochrane y del grupo de trabajo GRADE para evaluar el riesgo de sesgo de cada ensayo y también se evaluó la calidad global de la evidencia.

Resultados e implicaciones clínicas
Tres ECAs (IDEAL [9], TNT [10], SEARCH [11]) cumplían los criterios de inclusión y estudiaron 30.953 participantes. La mayor parte (87%) tenían IM previo; el 13% tenían historia de angina con evidencia objetiva de ateroesclerosis o revascularización coronaria.

La edad media de los participantes osciló entre 60 y 64 años; el 82% fueron varones y el 97% de origen caucásico. La duración del seguimiento fue de 4,8 años de mediana y 6,7 años de media. Las dosis convencionales en los tres ECAs fueron atorvastatina 10 mg, simvastatina 20 mg y simvastatina 20-40 mg. Las dosis altas fueron atorvastatina 40-80 mg, atorvastatina 80 mg y simvastatina 80 mg. La intervención evaluada en estos ECAs fue la dosis pre-especificada de estatinas, no los objetivos pre-especificados de c-LDL. [12, 13]. Los tres ECAs fueron financiados total o parcialmente por compañías farmacéuticas.

En los tres ECAs, las dosis altas de estatinas no tuvieron efectos sobre la mortalidad total en comparación con las dosis convencionales, RR 0,99 (0,93 – 1,06). Sólo un ECA mostró información sobre pacientes con al menos una RAG. Las estatinas a dosis altas no presentaron efectos diferentes respecto a las dosis convencionales, RR 1,00 (0,98 – 1,01). Ningún ECA dio información sobre el número de pacientes con al menos una hospitalización o ictus discapacitante. Se solicitaron estos datos y los datos de RAG no publicados, pero no fueron facilitados.

En los tres ECAs, las estatinas a dosis altas redujeron el infarto de miocardio no fatal, RR 0,83 (0,76 – 0,91), RRA 1,2% en comparación con las dosis convencionales. Nos interesamos en evaluar los tipos de IM: “silente”, relacionado con el proceso, e IM clínicos con hospitalización. Se solicitaron estos datos de IM no fatales pero no fueron facilitados.

Sólo un ECA [10, 14] facilitó información específica de mortalidad total e IM no fatales según sexo (1.902 mujeres y 8.099 hombres). Se solicitó información específica por sexo del resto de ECAs pero no fue facilitada.

En los tres ECAs, las retiradas debido a efectos adversos fueron mayores con las estatinas a dosis altas en comparación con las dosis convencionales, RR 1,45 (1,34 – 1,58), IRA, 2,5%

La mayor parte de los participantes (93%) fueron incluidos en los ensayos solo si mostraban buena tolerancia a las dosis convencionales de estatinas de forma previa a la aleatorización. Los pacientes con mayor riesgo de miopatías (ej: adultos de más edad, mujeres, pacientes con baja masa corporal, pacientes con medicación con capacidad de interaccionar) [15] fueron excluidos o incluidos en baja proporción.

Sólo el 24% de los participantes tenían una edad de 70 años o más, los mayores de 80 años fueron excluidos y las mujeres representaban menos de una quinta parte del total de individuos, lo que limita la generabilidad de los resultados. Se ha demostrado que las limitaciones que afectan a la aleatorización, ocultamiento de la secuencia de aleatorización y ciego de los ECAs tienen un impacto significativo en los resultados evaluados subjetivamente como los episodios cardiovasculares, aunque no en los resultados objetivos como la mortalidad total.16,17 Al aplicarlo a estos ensayos, la deficiente descripción del ciego o su ausencia en pacientes, médicos o evaluadores respecto al tratamiento asignado o los valores de lípidos, podría llevar a una exageración de la estimación del efecto para el IM no fatal en un 22% (RR 0,78 (0,65 – 0,92) [16]. La consecuencia de ello es que la reducción observada de IM no fatal podría ser resultado de un sesgo más que un efecto real.

RR = riesgo relativo, RRA = reducción del riesgo absoluto
IRA = incremento del riesgo absoluto

Conclusiones
En pacientes con enfermedad coronaria estable que toleran una dosis convencional de estatinas:

  • Las dosis altas de estatinas no reducen la mortalidad en comparación con las dosis convencionales, RR 0,99 (0,93 – 1,06).
  • Las dosis altas de estatinas reducen el IM no fatal en comparación con las dosis convencionales, RR 0,83 (0,76 – 0,91), RRA 1,2%, pero ello no se ve reflejado en un descenso de las RAG totales, RR 1,00 (0,98 – 1,01).
  • En mujeres con dosis altas de estatinas se observa un aumento numérico en la mortalidad total, RR 1,32 (0,09 – 1,92) y una reducción numérica en el IM no fatal, RR 0,75 (0,50 – 1,13) en comparación con las dosis convencionales.
  • Las dosis altas de estatinas incrementan los abandonos debidos a efectos adversos, RR 1,45 (1,34 – 1,58), IRA 2,5%, en comparación con las dosis convencionales.
  • Debido a la falta de efecto en la mortalidad y en las RAG totales, al prescribir dosis altas de estatinas no se obtiene ningún beneficio clínico neto respecto a las dosis convencionales.

El borrador de este artículo fue enviado para su revisión a 50 expertos y médicos de atención primaria con el objeto de corregir cualquier imprecisión y asegurar que la información fuera concisa y relevante para los clínicos.

Therapeutics Letter ofrece un resumen crítico de la evidencia obtenida principalmente de ensayos clínicos controlados. Esta evidencia es aplicable a los enfermos similares a los incluidos en los ensayos y no puede generalizarse a todos los pacientes. Entre nuestras funciones, evaluamos la efectividad de nuestras actividades educativas utilizando las bases de datos PharmaCare/PharmaNet, respetando el anonimato de los médicos, farmacias o pacientes. Therapeutics Initiative se financia desde el Ministerio de Salud de British Columbia a través de una beca a la Universidad de British Columbia. Therapeutics Initiative ofrece consejo basado en la evidencia sobre farmacoterapia y no es responsable del diseño o ejecución de las políticas provinciales sobre medicamentos.

Referencias

  1. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170 000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010;376:1670-81.
  2. Mills E, O’Regan C, Eyawo O, et al. Intensive statin therapy compared with moderate dosing for prevention of cardiovascular events: a meta-analysis of > 40 000 patients. Eur Heart J 2011;32:1409-15.
  3. Ribeiro R, Ziegelmann P, Duncan B, et al. Impact of statin dose on major cardiovascular events: a mixed treatment comparison meta-analysis involving more than 175, 000 patients. Int J Cardiol 2011; Dec 20, epub ahead of print
  4. Therapeutics Initiative. Do statins have a role in primary prevention? An update. Therapeutics Letter. Mar-Apr 2010;77:1-2. http://www.ti.ubc.ca/letter77
  5. FDA Drug Safety Communication: New restrictions, contraindications, and dose limitations for Zocor (simvastatin) to reduce the risk of muscle injury. Relative LDL-lowering Efficacy of Statin and Statin-based therapies. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm256581.htm#Relative
  6. Scandinavian Simvastatin Survival Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: The Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994;344:1383-89.
  7. The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular disease events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med 1998;339:1349-57.
  8. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20 536 high-risk individuals: a randomized placebo-controlled trial. Lancet 2002;360:7-22.
  9. Pedersen T, Faergeman O, Kastelein J, et al. High-dose atorvastatin vs usual-dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction. JAMA 2005;294:2437-45.
  10. LaRosa J, Grundy S, Waters D, et al. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary heart disease. N Engl J Med 2005;352:1425-35.
  11. SEARCH Collaborative Group. Intensive lowering of LDL cholesterol with 80 mg versus 20 mg simvastatin daily in 12 064 survivors of myocardial infarction: a double-blind randomized trial. Lancet 2010;376:1658-69.
  12. Therapeutics Initiative. Do statins have a role in primary prevention? Therapeutics Letter. Apr-Jun 2003;48:1-2. http://www.ti.ubc.ca/newsletter/do-statins-have-role-primary-prevention
  13. Hayward R, Hofer T, Vijan S. Narrative review: lack of evidence for recommended low-density lipoprotein treatment targets: a solvable problem. Ann Intern Med 2006;145;520-30.
  14. Wenger N, Lewis S, Welty F, et al. Beneficial effects of aggressive low-density lipoprotein cholesterol lowering in women. Heart 2008;94:434-39.
  15. Abd T, Jacobson T. Statin-induced myopathy: a review and update. Expert Opin Drug Saf 2011;10:373-87.
  16. Savovic J, Jones H, Altman D, et al. Influence of reported study design characteristics on intervention effect estimates from randomized, controlled trials. Ann Intern Med 2012;157:429-38.
  17. Wood L, Egger M, Gluud L, et al. Empirical evidence of bias in treatment effect estimates in controlled trials with different interventions and outcomes: meta-epidemiological study. BMJ 2008;336:601-5.
creado el 12 de Septiembre de 2017


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