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ADVIERTEN

Investigaciones

¿Están justificadas las afirmaciones sobre la eficacia de los nuevos fármacos para la vejiga hiperactiva?
(Are claims for newer drugs for overactive bladder warranted?)
Therapeutics Letter
, 2015 (93)
http://www.ti.ubc.ca/letter93
Traducido por Juan Erviti

En dos números previos de Therapeutics Letter sobre fármacos para la vejiga hiperactiva (VH) se concluye que los fármacos antimuscarínicos (oxibutinina, tolterodina, darifenacina, solifenacina, y trospio) tienen una eficacia limitada a corto plazo en el control de los síntomas (NNT=7) y presentan un riesgo significativo de efectos adversos (NNH=5) [1,2]. En este número se comparan los fármacos entre sí, incluyendo los nuevos fármacos comercializados a partir de 2007, fecha en la que se publicó nuestro número más reciente sobre este tema [2].

Antecedentes
La VH consiste en la presencia de síntomas de urgencia urinaria, con o sin incontinencia, o un incremento en la frecuencia de micción [3,4]. Esta definición se normalizó en 2002 y posteriormente cambió el énfasis de “incontinencia” a “urgencia” (la sensación de necesidad urgente de orinar), con lo que se amplió la población a la que se dirigían estos fármacos. En un estudio poblacional independiente realizado en Finlandia (n=3727; edad 18-79), se observó una prevalencia de VH estandarizada por edad del 9,3% (mujeres) y 6,5% (hombres). Sin embargo, si se consideran solamente los casos de incontinencia, la prevalencia cae al 2,4% (mujeres) y 0,7% (hombres) [5].

Los objetivos del tratamiento son reducir los síntomas preocupantes y mejorar la calidad de vida. La reducción de la incontinencia es un objetivo clave, ya que puede afectar a la calidad de vida más que la urgencia o frecuencia de micción [6]. En primer lugar debería emplearse las medidas no farmacológicas, ya que los pacientes pueden mejorar como fruto de los cambios en el estilo de vida o entrenamiento vesical, sin que se produzcan efectos adversos [2, 7-9].

Los fármacos antimuscarínicos bloquean de forma competitiva los receptores muscarínicos colinérgicos (acetilcolina). No existe ningún fármaco que tenga una afinidad exclusiva por los receptores muscarínicos de la vejiga. Estos receptores están distribuidos por todo el organismo. Todos los fármacos producen efectos adversos anticolinérgicos que condicionan las dosis a emplear. Esta clase de medicamentos pueden dividirse a grandes rasgos, según su presentación, en fármacos de acción corta (AC), liberación inmediata (LI), acción prolongada (AP) o liberación sostenida (LS).

Revisión de la clase de fármacos antimuscarínicos
Realizamos una revisión sistemática con la metodología Cochrane de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) controlados con comparador activo entre los distintos fármacos antimuscarínicos utilizados para el tratamiento de la VH. Para los efectos adversos poco frecuentes, incluidos los efectos cognitivos en los ancianos, también se revisaron los ECA en pacientes sin VH, ECA controlados con placebo y estudios no aleatorizados. Las variables se consideraron según una jerarquía de importancia para el paciente: mortalidad, reacciones adversas graves (incluyendo alteraciones cognitivas y retención urinaria), calidad de vida, mejoría referida por el propio paciente, retiradas por efectos adversos, incontinencia de urgencia, incontinencia nocturna y efectos anticolinérgicos como boca seca, estreñimiento o visión borrosa.

Resultados: se identificaron dos revisiones sistemáticas [6,10] y 35 ECAs con comparador activo en pacientes con VH, la mayor parte de duración ≤12 semanas. La mayor parte de los ECAs (22) comparaban oxibutinina LI con otras presentaciones de oxibutinina, tolterodina (LI o LS), darifenina, solifenacina o trospio LI.

Las diferencias en eficacia fueron pequeñas y de dudosa relevancia clínica. Por ejemplo, la calidad de vida en esta patología no se vio modificada o las diferencias estaban por debajo del umbral de la relevancia clínica. Los episodios de incontinencia eran similares o las diferencias oscilaban entre 0,2 y 0,6 episodios/día. Las diferencias existentes en los fármacos respecto a su farmacocinética, metabolismo, interacciones farmacológicas, selectividad por la vejiga y capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica no se reflejaron en diferencias clínicamente significativas.

La notificación de los efectos adversos a menudo fue inadecuada y los ensayos no contaban con la potencia suficiente para analizar los efectos adversos graves. En general, las presentaciones LS produjeron más sequedad de boca que las LI y la incidencia más elevada se observó con las dosis más altas de oxibutinina LI respecto al resto de comparadores.

Los ensayos tenían muchas limitaciones metodológicas que incluyen la comparación de dosis no equivalentes, una inadecuada forma de notificar los efectos adversos, la publicación selectiva de los resultados, inadecuada descripción de la metodología y sesgo de publicación. Con frecuencia los datos publicados no reflejaban los resultados completos en cada paciente.

¿Los tres últimos fármacos autorizados para la VH son mejores que los anteriores?
Fumarato de fesoterodina (Toviaz®).
La fesoterodina está íntimamente relacionada con la tolterodina ya que, tras su absorción, se hidroliza formándose el metabolito activo de la tolterodina [11]. Hay 3 ECAs que comparan la fesoterodina con la tolterodina LS [12-14].

En un ensayo no se encontraron diferencias entre la fesoterodina 4 mg/d (n=272) y la tolterodina LS 4 mg/d (n=290) [12]. En tres ensayos que comparaban fesoterodina 8 mg/d (n=1927) con tolterodina LS 4 mg/d (n=1947), un 7% de los pacientes tratados con fesoterodina expresaron haber mejorado o haberse “curado” según el registro de 3 días en su diario. Los pacientes experimentaron aproximadamente un episodio de incontinencia de urgencia menos cada 3 días y un episodio menos de incontinencia nocturna cada 11 días. Estas modestas ventajas no compensaron los daños ocasionados: un 10% más de los pacientes con fesoterodina experimentaron efectos adversos, un 2% más abandonaron el tratamiento debido a los efectos adversos y un 1% más tuvieron efectos adversos graves. Esto es explicable por la mayor intensidad de los efectos anticolinérgicos de la fesoterodina 8 mg/d frente a la tolterodina LS 4 mg/d (ejemplo de dosis no equivalentes).

Gel de cloruro de oxybutinina (Gelnique®)
Las preparaciones tópicas de oxybutinina evitan el efecto del primer paso para su metabolismo en el intestino e hígado y reduce la concentración plasmática máxima de oxibutinina y de su metabolito N-desetiloxibutinina, presuntamente relacionado con la sequedad de boca [15]. Sin embargo, no hay ECAs que comparen los beneficios y daños del gel de oxibutinina frente a otros fármacos en pacientes con VH. Al igual que ocurre con otros preparados transdérmicos, entre los efectos adversos del gel se encuentran las reacciones locales [16].

Mirabegron (Myrbetriq®)
El mirabegron es un agonista relativamente selectivo de los receptores β3, y ha sido autorizado recientemente [17]. La estimulación de los receptores β3 relaja la musculatura lisa de la vejiga durante el almacenamiento, incrementando así la capacidad de la vejiga [17]. En Canadá se recomienda utilizar a dosis de 25 mg/d debido a que este fármaco produce un aumento de la tensión arterial en función de la dosis y una prolongación del intervalo QT a dosis altas [18]. La eficacia frente a placebo es similar a la obtenida por los fármacos antimucarínicos [18].

No se encontraron diferencias significativas en 5 ECAs que comparaban el mirabegron (a dosis de 50 mg/d en general) con la solifenacina o tolterodina LS [19-24]. En un ECA, la tolterodina LS redujo ligeramente más la incontinencia en comparación con el mirabegron [18, 25]. En otro ECA, el mirabegron tuvo resultados ligeramente peores que la solifenacina (no consiguió demostrar la “no inferioridad” respecto a la solifenacina) [26].

Las tasas de efectos adversos graves, efectos adversos totales y abandonos por efectos adversos fueron similares en los pacientes tratados con mirabegron, tolterodina o solifenacina [18]. El mirabegron produjo menos sequedad de boca pero no menos efectos adversos, en total.

Antimuscarínicos y estado cognitivo
En la mayor parte de los ECAs con comparadores activos no se evaluó el estado cognitivo de los pacientes. Además, los ensayos tenían una baja potencia para detectar diferencias entre efectos adversos infrecuentes y graves relacionados con el estado cognitivo. En un ECA de baja calidad no se encontraron diferencias en el estado cognitivo entre la oxibutinina LI y oxibutinina LS [27].

Otros 15 ECAs valoraron los efectos cognitivos frente a otro fármaco o placebo, principalmente en voluntarios sanos. Entre las variables evaluadas se incluyen distintos test cognitivos informáticos y el test de Mini Mental. Ninguno de los ECAs muestra que haya diferencias entre los distintos antimuscarínicos y ningún ensayo valoró los efectos cognitivos de los antimuscarínicos a largo plazo.

Recientemente se ha publicado un estudio poblacional en pacientes ≥65 años de edad (n=3434, seguimiento medio=7,8 años) que evaluó la incidencia de demencia según la exposición acumulada a antimuscarínicos (el 10% eran fármacos para la VH) [28]. La exposición equivalente a oxibutinina 5 mg/d durante más de tres años se asoció con un incremento del riesgo de demencia en comparación con los pacientes que no tomaban antimuscarínicos (HR= 1,54 (IC95%, 1,21-1,96). Estos hallazgos son coherentes con los resultados de otros dos estudios de cohortes a corto plazo [29, 30] y con los de una revisión sistemática reciente [31].

Conclusiones

  • Todos los fármacos para la vejiga hiperactiva presentan un beneficio potencial a corto plazo limitado y un apreciable riesgo de efectos adversos.
  • No hay ningún fármaco para la vejiga hiperactiva con evidencia suficiente de que los beneficios a largo plazo compensen los daños.
  • Las afirmaciones de que algún antimuscarínico (como la fesoterodina y el gel de cloruro de oxibutinina) puede ser superior a otros no son fiables debido a las deficiencias metodológicas de los ECAs disponibles.
  • El mirabegron es una mala alternativa debido a que no aporta una eficacia adicional y aumenta el riesgo cardiaco.
  • Los estudios observacionales recientes sugieren que todos los anticolinérgicos usados a largo plazo incrementan el riesgo de demencia.

Referencias

  1. Therapeutics Initiative. Drugs for overactive bladder symptoms. Therapeutics Letter Sept-Dec 2005; 57:1-2.
  2. Therapeutics Initiative. Is newer better? New drugs for treatment of overactive bladder. Therapeutics Letter Sept-Oct 2007; 66:1-2.
  3. Abrams P, Cardozo L, Fall M et al. The standardization of terminology of lower urinary tract function: report of the Standardization Sub-committee of the International Continence Society. Neurourol Urodyn 2002; 21(2):167-178.
  4. Haylen BT, de Ridder D, Freeman RM et al. An International Urogynecological Association (IUGA)/International Continence Society (ICS) joint report on the terminology for female pelvic floor dysfunction. Neurourol Urodyn 2004; 29(1):4-20.
  5. Tikkinen KA, Tammela TL, Rissanen A et al. Is the prevalence of overactive bladder overestimated? A population-based study in Finland. PLOS ONE 2(2) 2007; e195. doi:10.1371/journal.pone.0000195.
  6. Shamliyan T, Wyman J, Kane RL. Nonsurgical Treatments for Urinary Incontinence in Adult Women: Diagnosis and Comparative Effectiveness. Comparative Effectiveness Review No. 36. (Prepared by the University of Minnesota Evidence-based Practice Center under Contract No. HHSA 290-2007-10064-I.) AHRQ Publication No. 11(12)-EHC074- EF. Rockville, MD. Agency for Healthcare Research and Quality. April 2012.
  7. Bettez M, Tu le M, Carlson K, Corcos J et al. 2012 Update: Guidelines for adult urinary incontinence collaborative consensus document for the Canadian Urological Association. Can Urol Assoc J 2012; 6(5):354-363.
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creado el 12 de Septiembre de 2017


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