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Investigaciones

Doble antiagregación: ¿beneficiosa o dañina? (Dual antiplatelet therapy: net health benefit or harm?)
Therapeutics Letter
, 2015; 94
http://www.ti.ubc.ca/letter94
Traducido por Juan Erviti

En el número 37 de Therapeutics Letter se publicó una revisión de los fármacos antiagregantes ácido acetilsalicílico (AAS), clopidogrel (Plavix) y ticlopidina (Ticlid) [1]. La ticlopidina ha dejado de estar comercializada en Canadá. El AAS ejerce su acción a través de la unión irreversible a la ciclooxigenasa de las plaquetas. El clopidogrel y otros dos fármacos nuevos, prasugrel (Effient) y ticagrelor (Brilinta), reducen la activación y agregación plaquetar mediante la inhibición de los receptores de adenosina difosfato P2Y12. Se ha sugerido que el prasugrel y ticagrelor pueden ser una alternativa al clopidogrel en pacientes diagnosticados de síndrome coronario agudo. En el presente número se analizan los En sayos Clinicos Aleatorios (ECAs) publicados, en los que se comparan estos dos nuevos antiagregantes frente al clopidogrel, a la vez que se ofrece información adicional disponible en las revisiones de la FDA sobre estos ECAs.

Antecedentes
El ensayo SPS3 [2] publicado en 2012 mostró que los daños de la doble antiagregación (DA) son mayores que los beneficios tras un accidente cerebrovascular lacunar. Se dio seguimiento `durante 3,4 años a 3.020 pacientes con infarto lacunar reciente tras haber sido aleatorizados a AAS 325 mg/d + clopidogrel 75 mg/d o AAS 325 mg/d + placebo. La DA aumentó la mortalidad en comparación con la AAS en monoterapia, RR=1,45 (1,10-1,93), RRA=2,3%, NNH=44 en 3,4 años. En un metanálisis de todos los ensayos de DA frente a AAS en monoterapia (n=69,644) se observó un aumento numérico de la mortalidad con la DA, HR=1,04 (0,96-1,18) [3]. Un estudio publicado recientemente [4] comparó ticagrelor 60 o 90 mg 2 veces al día + AAS 75-150 mg/d frente a AAS en monoterapia. No se encontraron diferencias en mortalidad y, cuando se añadió al metanálisis no cambiaba la conclusión del mismo. En 2015 se publicó un metanálisis realizado en pacientes a los que se les había implantado un stent liberador de fármacos y se observó un aumento en la mortalidad en los pacientes que llevaban más de 1 año con DA respecto a los que llevaban menos de un año, HR=1,22 (1,02-1,45) [5].

La DA está indicada en el tratamiento temprano de pacientes con síndrome coronario agudo (SCA), que incluye la angina inestable (AI), infarto agudo de miocardio sin elevación del segmento ST (IAMSEST) e infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (IAMCEST), con o sin revascularización con intervención coronaria percutánea (ICP) [6-10].

Clopidogrel (Plavix)
Nuestros conocimientos del clopidogrel en este contexto se basan fundamentalmente en el ensayo CURE [11]. La adición de clopidogrel al AAS no redujo la mortalidad total y no se ofrecieron datos sobre los efectos adversos graves. La DA redujo la incidencia de infarto de miocardio, RR=0,77 (0,67-0,89), RRA=1,5%, pero aumentó la incidencia de hemorragia grave, RR=1,38 (1,13-1,67), IRA=1%. En nuestra evaluación de este ensayo observamos que la mitad de los efectos beneficiosos cardiovasculares se dieron durante las primeras 24 horas después de la dosis de carga de clopidogrel y casi todos los beneficios ocurrieron durante los primeros 30 días de tratamiento.

Prasugrel (Effient)
El prasugrel fue aprobado por Health Canada en 2010 para la administración conjunta con AAS en pacientes con SCA. No se recomienda en personas mayores de 75 años debido al aumento del riesgo de sangrado. La aprobación se basó en los resultados de un ensayo controlado aleatorizado multicéntrico TRITON-TIMI 38, que comparó los efectos de prasugrel + AAS frente a clopidogrel + AAS en 13.608 pacientes con SCA e ICP programada [12]. Los investigadores concluyeron que el prasugrel 10 mg/d reduce los episodios isquémicos en comparación con el clopidogrel, pero incrementa las hemorragias graves. El beneficio del prasugrel vino dado por una disminución de la incidencia de infarto de miocardio no fatal (IAMNF). El 60% de los IAMNF ocurrieron en las primeras 24 horas tras la ICP (perioperatoria) y se determinó por la elevación asintomática de enzimas cardiacas. Ello es de relevancia clínica incierta pero claramente menos peligroso que un infarto de miocardio sintomático. El prasugrel no redujo la muerte cardiovascular ni el ictus en comparación con clopidogrel, mientras que incrementó las hemorragias graves en un 0,6% (incluidas las de riesgo vital y fatales). Hubo más pacientes que abandonaron el tratamiento con prasugrel que con clopidogrel debido a efectos adversos, hemorragias incluidas.

La revisión realizada por la FDA muestra su preocupación sobre algunos problemas metodológicos y concluye que deberían moderarse los resultados clínicos mostrados en el estudio. La proporción de pacientes perdidos para el seguimiento fue del 4,9% (clopidogrel) y 5,1% (prasugrel) [13].

Se puede evaluar el impacto clínico global del prasugrel frente a clopidogrel a través de sus resultados en mortalidad total y efectos adversos graves (EAG). En el ensayo TRITON-TIMI 38 no se encontraron diferencias en mortalidad total, RR=0,95 (0,78-1,16) ni en los efectos adversos graves, RR=1,02 (0,96-1,08). De forma análoga, 5 años después de la publicación del ensayo TRITON-TIMI 38, se conocieron los resultados del ensayo TRILOGY ACS entre prasugrel y clopidogrel en AI / IAMSEST sin revascularización programada. No se observaron diferencias en la variable principal (mortalidad coronaria o infarto no fatal o ictus [14]. Tampoco hubo diferencias en la mortalidad global y no se ofreció información sobre los efectos adversos graves.

Ticagrelor (Brilinta)
La Agencia Health Canada autorizó el ticagrelor en 2011 para su administración conjunta con AAS en pacientes con SCA. La aprobación se basó en el ensayo PLATO que comparaba ticagrelor + AAS frente a clopidogrel + AAS en 18.624 pacientes con SCA (AI / IAMSEST / IAMCEST) tratados con ICP, revascularización coronaria o solo medicación [15]. El ticagrelor 90 mg dos veces al día redujo la incidencia en la variable principal (mortalidad cardiovascular o infarto o ictus) tras 12 meses: 9,8% (ticagrelor) frente a 11,7% (clopidogrel), HR=0,84 (0,77-0,92), RRA= 1,9%, NNT=53. La mortalidad total fue del 4,5% (ticagrelor) frente al 5,9% (clopidogrel), HR=0,78 (0,69-0,89), RRA=1,4%, NNT=71.

Sin embargo, la revisión de la FDA documenta una serie de irregularidades en la notificación de efectos adversos graves (incluidas las muertes) que lleva a cuestionar los hallazgos [16]. La mortalidad fue numéricamente mayor con ticagrelor en centros de Norteamérica y fue inferior solo en los países de fuera de Norteamérica. Se rompió el ciego en, al menos, 452 pacientes, cifra muy superior a la diferencia numérica de 107 individuos en la variable de mortalidad total o 150 casos en la variable principal. También hubo importantes pérdidas de seguimiento: 19,7% (ticagrelor) y 18,1% (clopidogrel).

En contraste con la publicación del ensayo PLATO, la FDA concluyó que el ticagrelor incrementa las hemorragias leves y graves frente a clopidogrel (IRA=1,5%, NNH=66) [16]. El ticagrelor también presentó una mayor tasa de abandonos por efectos adversos, IRA=2%, principalmente por disnea o epistaxis. No se pudo evaluar el impacto neto global del ticagrelor ya que no se notificaron los efectos adversos graves de forma adecuada. Para preparar este artículo contactamos con los autores del ensayo PLATO y con la compañía propietaria del ticagrelor para pedir los datos de efectos adversos totales, pero no hemos recibido respuesta a fecha de hoy. Seguimos sin tener claro cuál es la relación beneficio/riesgo del ticagrelor frente al clopidogrel. Esta incertidumbre podría resolverse con ensayos clínicos independientes.

Conclusiones

  • A la hora de evaluar e interpretar los resultados de los ensayos se puede encontrar una información adicional valiosa en la FDA, www.fda.gov
  • La doble antiagregación a largo plazo (frente a AAS en monoterapia) no reduce la mortalidad global, mientras que la incrementa en determinadas circunstancias.
  • Todos los antiagregantes aumentan el sangrado, lo que reduce su beneficio neto.
  • La doble antiagregación está indicada tras un síndrome coronario agudo. Debería iniciarse inmediatamente y continuarse durante un año. La mayor parte del beneficio se consigue en los primeros 30 días.
  • No está claro si el prasugrel o ticagrelor presentan ventajas o desventajas en comparación con clopidogrel.

Notas
El borrador de este artículo fue enviado para su revisión a 60 expertos y médicos de atención primaria con el objeto de corregir cualquier imprecisión y asegurar que la información fuera concisa y relevante para los clínicos.

Therapeutics Initiative se financia desde el Ministerio de Salud de British Columbia a través de una beca a la Universidad de British Columbia. Therapeutics Initiative ofrece consejo basado en la evidencia sobre farmacoterapia y no es responsable del diseño o ejecución de las políticas provinciales sobre medicamentos

Referencias

  1. Therapeutics Initiative. Antiplatelet Chemoprevention of Occlusive Vascular Events and Death Therapeutics Letter. 2000 (Sep-Oct); 37: 1-2. [LINK]
  2. The SPS3 Investigators. Effects of clopidogrel added to aspirin in patients with recent lacunar stroke. N Engl J
  3. Med 2012; 367(9): 817-25.
  4. Elmariah S, Mauri L, Doros G et al. Extended duration dual antiplatelet therapy and mortality: a systematic review and metaanalysis. Lancet 2015; 385(9970): 792-8.
  5. Bonaca MP, Bhatt DL, Cohen M et al. Long-term use of ticagrelor in patients with prior myocardial infarction. N Engl J Med 2015: 372(19): 1791-800.
  6. Palmerini T, Benedetto U, Bacchi-Reggiani L et al. Mortality in patients treated with extended duration dual antiplatelet therapy after drug-eluting stent implantation: a pairwise and Bayesian network meta-analysis of randomized trials. Lancet 2015; 385(9985): 2371-82.
  7. Hamm CW, Bassand JP, Agewell S, et al. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart J 2011; 32(23): 2999-3054.
  8. Steg PG, James SK, Atar D, et al. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. Eur Heart J 2012;33(20):2569-2619.
  9. Amsterdam EA, Wenger NK, Brindis RG, et al. 2014 AHA/ACC guideline for the management of patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2014; 130(25): 2354-94.
  10. O’Gara PT, Kushner FG, Ascheim DD, et al. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2013; 127(4): e362-425.
  11. Tanguay JF, Bell AD, Ackman ML, et al. Focused 2012 update of the Canadian Cardiovascular Society guidelines for the use of antiplatelet therapy. Can J of Cardiol 2013; 29(11): 1334-45.
  12. The CURE Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001; 345(7): 494-502.
  13. Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, et al.; TRITON-TIMI 38 Investigators. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2007; 357(20): 2001-15.
  14. U.S. Food and Drug Administration. Prasugrel Medical Review. NDA 022307 [Internet]. 2009 [cited 2014 October 19]. Available from www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2009/022307s000TOC.cfm
  15. Roe MT, Armstrong PW, Fox KA, et al.; TRILOGY ACS Investigators. Prasugrel versus clopidogrel for acute coronary syndromes without revascularization. N Engl J Med 2012; 367(14): 1297-309.
  16. Wallentin L, Becker RC, Budaj A, et al.; PLATO Investigators. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009; 361(11): 1045-57.
  17. U.S. Food and Drug Administration. Ticagrelor Medical Review. NDA 022433 [Internet]. 2011 [cited 2014 October 20]. Available from www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2011/022433Orig1s000MedR.pdf
creado el 12 de Septiembre de 2017


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