Una organización internacional sin ánimo de lucro para fomentar el acceso y el uso adecuado de medicamentos entre la población hispano-parlante
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ÉTICA Y DERECHO
Investigaciones
Gabapentina para el dolor: nuevas evidencias procedentes de datos ocultos
(Gabapentin for pain: New evidence from hidden data)
Therapeutics Initiative, julio-diciembre 2009
Traducido por Salud y Fármacos
Introducción
Gabapentina (Neurontin) obtuvo la licencia de comercialización en Canadá en el año 1993 como tratamiento adyuvante para la epilepsia. En 1998, dos estudios controlados a doble ciego, aleatorizados, (EDCAC) sugirieron un efecto leve analgésico del fármaco gabapentina en la neuropatía periférica diabética dolorosa (NPDD) [1] y en la neuralgia post-herpética (NPH) [2]. A partir de entonces, se extendió el uso no aprobado de gabapentina para el dolor, la migraña e incluso como “estabilizador del humor” [3].
El número 33 de la publicación Therapeutics Letter (ene-feb 2000) revisó el uso de gabapentina como analgésico. En el artículo se señalaba que gabapentina se elimina por filtración renal (semivida de 6 horas en personas con función renal conservada) y que reducía el dolor en una media de 1-2 puntos en una escala de puntuación del dolor de 0 a 10 al cabo de 2 semanas; asimismo presentaba una puntuación NNT (número necesario para tratar) de 4 para un beneficio “moderado o marcado”. La publicación llegó a la siguiente conclusión: “Gabapentina beneficia en el mejor de los casos a una minoría de pacientes con neuropatía diabética dolorosa o post-herpética. La toxicidad, pero no el efecto analgésico, es dosis-dependiente”[4]. Una revisión sistemática de la biblioteca Cochrane efectuada en el año 2005 notificó de forma similar una puntuación NNT de 4,3, lo que sugiere que el 23% de los pacientes experimentaban una mejoría [5].
Posteriormente, el litigio en EE. UU. ha revelado que la promoción fuera de las indicaciones autorizadas de Neurontin fue favorecida por la publicación selectiva y las citas de estudios con resultados favorables [6]. El acceso por orden judicial a los estudios no publicados nos permite presentar ahora una estimación más exacta de los efectos clínicos de gabapentina [7].
Cómo Neurontin se convirtió en un superventas
Gabapentina nunca obtuvo un éxito comercial importante como anticonvulsionante. En 1995, el equipo de márketing de Parke-Davis propuso un programa experimental para analizar las afirmaciones anecdóticas de la eficacia para el dolor neuropático y otros síndromes. Los resultados de la investigación serían publicados si estos “eran positivos”[8]. Inmediatamente después de las publicaciones en JAMA en 1998, Parke-Davis lanzó un programa de publicación selectiva y de márketing intensivo, con la colaboración de los líderes de opinión más destacados (LOMD) [9]. Un testimonio jurado indicó que Parke-Davis utilizó a sus enlaces con los clínicos, los representantes de ventas, y a los LOMD para promocionar las ventas de Neurontin “para todo“[10]. Las ventas anuales de gabapentina en el año 2003 en EE. UU. pasaron de US$98 millones a US$2.700 millones anuales.
Un aumento gradual de lo que se incluye bajo la categoría de “dolor neuropático” se convirtió en el mercado más duradero para gabapentina, reforzado por las guías clínicas que hacían referencia a gabapentina como “tratamiento de primera línea” [11]. En el estado de Columbia Británica (Canadá) su consumo sigue en aumento, con un coste superior a 30 millones de dólares durante el 2009, un 63% procedente del erario público.
En un juicio civil por presunto fraude por haber hecho propaganda de Neurotin para usos no autorizados antes de 2004 [12] un juzgado estadounidense en Boston tiene programada una audiencia febrero de 2010 en la que se presentaran pruebas detalladas de los EDCAC publicados y no publicados sobre gabapentina para el tratamiento del dolor y otros usos no aprobados
Reevaluación incluyendo los estudios no publicados
Las pruebas ante el jurado de Boston incluirán una evaluación crítica del 2008 y un meta-análisis de todos los estudios aleatorizados controlados (EAC) conocidos de gabapentina sobre el dolor agudo y neuropático crónico, incluyendo informes detallados de los estudios que solo se hicieron públicos mediante el litigio estadounidense. Estos datos están disponibles en la base de datos de los documentos de la industria farmacéutica que tiene la Universidad de California en San Francisco (UCSF) [13]. Los EDCAC tuvieron una duración típica de 2-8 semanas, y los pacientes se seleccionaron cuidadosamente para eliminar muchas comorbilidades, como las enfermedades renales. Los estudios emplearon dosis fijas de gabapentina que variaron de un estudio a otro o bien efectuaron ajustes de la dosis, con una dosis máxima típica de 1.800-2.400 mg/día.
Dolor “neuropático” crónico:
Beneficios: Nueve estudios (n=1.917) evaluaron la reducción media del dolor desde el inicio. La gabapentina redujo la puntuación media ponderada del dolor en -0,78 (-0,99, -0,58) puntos en comparación con el placebo en una escala de 0 a 10 puntos. Siete estudios (n=1.971) evaluaron la “mejoría moderada o importante” notificada por los pacientes: gabapentina 37,7%, placebo 20,2%; diferencia 17,5%, NNT=6. Tres ensayos (n=1.028) evaluaron el porcentaje de pacientes que alcanzaron al menos una reducción del 50% en la puntuación del dolor: gabapentina 31,4%, placebo 18,4%; diferencia 13%, NNT=8. La eficacia fue superior en la NPH que con otros síndromes álgicos.
Daños: En 12 ensayos (n=2.362) los eventos adversos aumentaron con gabapentina: gabapentina 67,6%, placebo 55,2%; diferencia 12,4%, NND=8. Entre los eventos adversos específicos se incluyeron mareos (NND=6), somnolencia (NND=7), confusión o ataxia (NND=l0) y edema (NND=l1).
Las comparaciones de gabapentina con antidepresivos tricíclicos no favorecieron al tratamiento, aunque la tasa de eventos adversos difirió cualitativamente.
Dolor nociceptivo agudo:
Cuatro EDCAC (n=1.371) compararon gabapentina con placebo, acetaminofén / paracetamol, naproxeno e hidrocodona, solo o en combinación para el tratamiento del dolor agudo tras una extracción dental, cirugía ortopédica o exacerbaciones de la osteoartritis. Al contrario que los analgésicos convencionales, gabapentina no fue eficaz para el tratamiento del dolor agudo. Estos estudios nunca fueron publicados.
Dosis dependencia:
Múltiples EDCAC no aportaron pruebas de que dosis mayores confirieran una analgesia mayor, mientras que la toxicidad se muestra claramente dosis-dependiente [13,14].
EDCAC adicionales desde 1999:
Un EDCAC (n=87) sobre el herpes zóster agudo halló que al cabo de 4 semanas gabapentina con un ajuste de dosis entre 300 y 1.800 mg/dl no fue mejor que el placebo, mientras que oxicodona de liberación controlada, con un ajuste de dosis entre 20 y 120 mg/dl, redujo la puntuación media del dolor en 1,2 puntos en comparación con el placebo en una escala de 0 a 10 [15]. Un EDCAC cruzado con financiación pública (n=57) comparó gabapentina y morfina, solo o en combinación, para el tratamiento del dolor neuropático crónico (NPDD y NPH) [16]. Los autores interpretaron este experimento muy complejo como una evidencia de que el fármaco gabapentina puede aumentar el efecto analgésico de la morfina. Una interpretación alternativa es que gabapentina resultó inefectiva para el tratamiento del dolor neuropático en comparación con el placebo [17]. Los mismos autores compararon gabapentina y nortriptilina solo o en combinación en otro EDCAC cruzado de 3 periodos (n=56) efectuado en una población similar. La combinación nortriptilina más gabapentina redujo la puntuación media diaria del dolor en 0,6 puntos en comparación con la monoterapia con nortriptilina y en 0,9 puntos en comparación con la monoterapia con gabapentina (escala 0-10). Una inspección detenida de los datos gráficos originales sugiere que los efectos de gabapentina no aumentan con dosis mayores ni con el tiempo. En julio de 2007 y octubre de 2009 se completó, respectivamente, un estudio sobre gabapentina de liberación prolongada para el tratamiento de la NPDD y NPH, pero solo se notificó uno de ellos de forma parcial [19].
Comparación con pregabalina
No se han realizado estudios que comparen pregabalina (Lyrica) con gabapentina para el tratamiento del dolor crónico. En septiembre de 2009, la Agencia Canadiense de Fármacos y Tecnología Sanitaria (CADTH, por sus siglas en inglés) sometió al fármaco pregabalina a un proceso de Revisión de Fármacos Comunes (CDR, por sus siglas en inglés). Esta CDR desaconsejaba la inclusión de pregabalina en la lista de medicamentos de los planes provinciales porque en nuevos estudios se planteaban dudas adicionales acerca de la eficacia del fármaco para el tratamiento del dolor neuropático. Un EDCAC no publicado que comparó pregabalina con un comparador activo halló que, al contrario que pregabalina, amitriptilina era mejor que el placebo para la NPDD. Como gabapentina, los efectos farmacológicos de la pregabalina eran aparentemente casi inmediatos. En 2009, el estado canadiense de Columbia Británica se gastó aproximadamente 10 millones de dólares en pregabalina.
Conclusiones y recomendaciones
Una promoción engañosa elevó la gabapentina a la categoría de productos de grandes ventas; las evidencias científicas sugieren que gabapentina ejerce un papel menor en el control del dolor.
Gabapentina reduce el dolor neuropático en menos de un punto en una escala de puntos de 0 a 10 y beneficia aproximadamente a un 15% de los pacientes cuidadosamente seleccionados (NNT=6,8). Una proporción similar de pacientes experimentan efectos adversos (NND=8).
Se puede realizar un test de beneficio-daño después de 1-2 días a dosis bajas (100-900 mg/día). El beneficio no aumenta con dosis mayores o con el tiempo.
Los opioides aportan un mayor alivio del dolor neuropático crónico, con efectos adversos cualitativamente diferentes.
Debe emplearse especial cuidado en personas con riesgo de deterioro cognitivo, trastornos del equilibrio, caídas o cuando el edema no es deseable (p. ej., enfermedad vascular periférica en personas de edad avanzada).
Los pacientes que se encuentran bajo tratamiento con gabapentina deben someterse a una reevaluación al menos cada 2 meses. La corta semivida de eliminación permite la reevaluación del beneficio versus daño interrumpiendo la administración del fármaco durante 1-2 días (durante más tiempo si hay un deterioro de la función renal).
Gabapentina carece de efectos sobre el dolor nociceptivo agudo. Los beneficios y daños de pregabalina son similares a los de gabapentina, a un mayor coste.
NND = Número necesario para dañar
NNT = Número necesario para tratar
EAC = Estudio aleatorizado controlado
EDCAC = Estudio a doble ciego aleatorizado controlado
NPDD = Neuropatía periférica diabética dolorosa
NPH = Neuralgia post-herpética
Referencias