Introducción. Los criterios de elegibilidad y los procedimientos de selección están diseñados para optimizar el rendimiento científico y maximizar la seguridad de los ensayos clínicos. Sin embargo, también pueden aumentar la complejidad de los ensayos, dificultar el reclutamiento, disminuir la generalización de sus resultados y aumentar los costos. Analizamos los tipos y la cantidad de criterios de elegibilidad y procedimientos para confirmar que se cumplen que se incluyen en los ensayos clínicos de oncología torácica patrocinados o respaldados por Eastern Cooperative Oncology Group.

Métodos. Identificamos los ensayos y obtuvimos los protocolos del sitio web de Eastern Cooperative Oncology Group. Los criterios de elegibilidad se agruparon y categorizaron según comorbilidad (clasificada según los órganos afectados), requisitos administrativos, tratamiento previo y requisitos para medir la enfermedad. Las asociaciones entre las características de los ensayos y los criterios de elegibilidad se analizaron mediante el uso de las pruebas de Kruskal-Wallis y Wilcoxon.

Resultados. Se identificaron un total de 74 ensayos de cáncer de pulmón activados entre 1986 y 2016. El número total de criterios de elegibilidad se asoció con la terapia principal del ensayo (una mediana de nueve para cirugía, 18 para radiación y 20 para terapia médica [p = 0,02]), la medida de impacto primaria (una mediana de 20 para supervivencia general, 28 para la supervivencia libre de progresión, y 17 para otros [p = 0.001]), el número de terapias (p = 0.05) y el año de activación (una mediana de 16 para 1986-1995, 19 para 1996-2005 y 27 para 2006 -2016 [P <0.001]). El aumento de los requisitos de elegibilidad para poder participar en un ensayo a lo largo del tiempo solo afectó a los ensayos de terapia médica. Con el tiempo, también hubo un aumento en los exámenes de sangre (p = 0.05) pero no en los procedimientos de diagnóstico por imágenes, evaluación cardíaca o función pulmonar.

Conclusiones. El número de criterios de elegibilidad y los procedimientos para hacer el cribado de pacientes elegibles para participar en los ensayos clínicos de cáncer de pulmón con terapia médica siguen aumentando. Se requieren esfuerzos continuados para simplificar los criterios y procesos para determinar la elegibilidad de los pacientes y para promover la adherencia al protocolo, la inscripción, la finalización y la generalización de los resultados de los ensayos.

Discusión. Durante décadas, se ha reconocido que el número, la complejidad y la rigurosidad de los criterios de elegibilidad para los ensayos clínicos contra el cáncer limitan la inscripción de pacientes [12, 19, 23]. Los complejos y numerosos procedimientos de selección también pueden dificultar su permanencia. Dados los desafíos actuales en el reclutamiento y finalización del ensayo, se han hecho múltiples llamados a simplificar los criterios de elegibilidad y los procedimientos relacionados con el estudio [20, 21, 24]. Sin embargo, nuestro análisis demuestra que ha habido un aumento continuo en el número de criterios de elegibilidad que deben cumplir los pacientes para participar en un ensayo clínico de terapias contra el cáncer de pulmón, así como un claro aumento de algunas pruebas de diagnóstico. Específicamente, observamos un 50% de crecimiento en el número de criterios de elegibilidad en los últimos 30 años. En el período de tiempo del estudio, este aumento se ha acelerado en los últimos años, lo que sugiere que esta tendencia puede continuar a menos que se emprendan intervenciones específicas.

Es importante destacar que este aumento en los criterios de elegibilidad parece haber ocurrido exclusivamente en los ensayos de terapia médica. Los ensayos que involucran técnicas quirúrgicas y radioterapia han mantenido un número estable de criterios de elegibilidad a lo largo del tiempo. Siendo coherentes con esta observación, la mayoría de las categorías de criterios de elegibilidad que sufrieron un aumento significativo a lo largo del tiempo (por ejemplo, la función hepática, renal, hematológica, gastrointestinal, inflamatoria, consumo simultáneo de otros medicamentos y terapia previa contra el cáncer) están directamente relacionados con la terapia médica. Las categorías que no han sufrido tales aumentos (por ejemplo, pulmonar) podrían considerarse más relevantes para la planificación de cirugías y radioterapia. De manera similar, observamos que casi se duplicaron los análisis de sangre necesarios para hacer el cribado (que son más relevantes para el tratamiento médico), pero no aumentaron las evaluaciones de la función pulmonar, cardiovascular o los requisitos de imágenes documentando la enfermedad. Vale la pena notar que menos del 10% de los ensayos exigieron la presentación de muestras de tejido tumoral. Esta pequeña proporción puede reflejar que los ensayos clínicos incluidos en el estudio se realizaron durante un amplio periodo de tiempo, la naturaleza pragmática de algunos ensayos, consideraciones presupuestarias u otros factores.

Otros estudios recientes sugieren que, si esta proporción sigue aumentando, se complicará y dificultará todavía más el reclutamiento de pacientes [25, 26]. ¿Por qué los ensayos clínicos de terapias médicas para el cáncer de pulmón son cada vez más estrictos y complejos, pero no así los que estudian técnicas quirúrgicas y radioterapia para el cáncer de pulmón? Esta observación probablemente refleja la naturaleza de los avances terapéuticos. Con el tiempo, la cirugía y la radioterapia se han vuelto no solo más efectivas sino también mejor toleradas. Las nuevas técnicas no han generado mayor toxicidad, y los principios de selección de pacientes no han cambiado sustancialmente. En el caso de las terapias médicas, sin embargo, los avances han introducido nuevos eventos adversos. La preocupación por el aumento de la toxicidad hace que los ensayos de inmunoterapia excluyan a los pacientes con enfermedad autoinmune preexistente [27], un factor que no afecta a los ensayos con quimioterapia convencional o con terapias dirigidas a ciertas moléculas. Los tratamientos antiangiogénicos que conllevan un riesgo de coagulación y sangrado requieren que se evalúen los factores relacionados con el tumor y otras comorbilidades que podrían promover estos eventos. Posibles efectos tóxicos nuevos también afectan los procedimientos que se deben realizar durante el estudio. De los 12 ensayos que exigieron uroanálisis de referencia, ocho involucraban al bevacizumab, que requiere un control regular de la proteinuria. (Uno de los otros cuatro ensayos era con ifosfamida, que requiere un control regular de la cistitis hemorrágica). Además, a diferencia de la quimioterapia intravenosa convencional, las terapias orales tienen que considerar los factores relacionados con la exposición al medicamento (por ejemplo, la absorción gastrointestinal, interacciones medicamentosas y la función hepática). Como era de esperar, observamos más criterios de elegibilidad en los ensayos que involucraron un mayor número de terapias. Sin embargo, este efecto parece explicar relativamente poco la variabilidad entre los estudios, con una mediana de 18 criterios de elegibilidad para participar en los ensayos con los regímenes de tratamiento más simples en comparación con una mediana de 22 en aquellos con las terapias más complejas.

El creciente número de criterios de elegibilidad que se clasificaron como condiciones médicas inestables también merece un comentario. En algunos casos reflejan problemas específicos de toxicidad, como en el caso de las terapias antiangiogénicas; otros ejemplos son los procedimientos quirúrgicos recientes o planificados, las heridas, las úlceras y otras afecciones. Otros intentan encapsular la capacidad funcional general, como una pérdida de peso importante. Y otros pretenden identificar cualquier situación que pueda obstaculizar la realización o la interpretación del estudio. Por ejemplo, E4508 excluye “cualquier condición médica o psiquiátrica o trastorno adictivo, o anormalidad de laboratorio que, en opinión del investigador, pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o el tratamiento en estudio o que pueda interferir con la realización del estudio o la interpretación de los resultados del estudio” [28 página11]. Aunque estas cláusulas de largo alcance parecen cubrir muchas posibles preocupaciones, la falta de especificidad podría llevar a que se interpretaran de forma muy diversa.

Para simplificar los criterios de elegibilidad y los procesos de cribado para determinar quiénes pueden ser inscritos en los ensayos clínicos mientras se preserva la seguridad del sujeto y el rigor científico, los investigadores, patrocinadores y reguladores deben considerar cuidadosamente el valor de cada requisito. Por ejemplo, la exclusión de pacientes con cáncer previo de los ensayos de cáncer de pulmón es una práctica común (> 80% de los protocolos) que resulta en la exclusión de más del 15% de los posibles pacientes y no parece estar justificada [29, 30, 31]. En los últimos años, los ensayos clínicos han tendido a limitar este criterio de exclusión a un periodo de tiempo específico, la mayoría de las veces, los últimos cinco años. Sin embargo, como más de la mitad de los diagnósticos previos de cáncer ocurren dentro de este período, esta práctica todavía resulta en la exclusión de una proporción considerable de pacientes [23].

Las especificaciones sobre la función de diferentes órganos también deben reconsiderarse. Los protocolos de terapias dirigidas a ciertas moléculas y la inmunoterapia han incorporado nuevos criterios que reflejan la toxicidad de estos fármacos. Sin embargo, la mayoría de estos protocolos continúan incluyendo criterios de exclusión relacionados con la quimioterapia convencional, incluso si las terapias en estudio no acarrean riesgo de producir efectos tóxicos relevantes. Por ejemplo, EA514232 incluye múltiples criterios de elegibilidad relacionados con parámetros hematológicos (recuento de glóbulos blancos ≥2,000 / μL, recuento de neutrófilos ≥1,000 / μL y recuento de plaquetas ≥100 × 103 / μL) aunque nivolumab y otros inhibidores del punto de control inmunitario no se asocian a toxicidad hematológica. Del mismo modo, E3503 requiere recuentos sanguíneos adecuados (recuento de neutrófilos ≥1,500 / mm3 y recuento de plaquetas ≥100,000 / m3) [33] a pesar de que erlotinib y otros inhibidores de EGFR no causan mielosupresión. En nuestro análisis, más del 80% de los protocolos exigían una función renal adecuada, que comúnmente se define como un aclaramiento de creatinina de al menos 60 ml / min, un umbral que en algún momento del tratamiento más del 20% de los pacientes con cáncer de pulmón no alcanzan [34]. Por consiguiente, estas restricciones podrían limitarse a los ensayos de terapias que se eliminan por la vía renal o que ocasionan toxicidad renal. Estas observaciones se hacen eco de lo que ocurre en otros campos, incluyendo las observaciones de un análisis reciente de los protocolos de cánceres hematológicos que indican que la mayoría de los criterios de elegibilidad no se correlacionan con los eventos adversos observados y conocidos de la terapia del estudio [35].

De la misma forma, la exclusión de medicamentos que podrían interactuar con el medicamento en estudio o prolongar el intervalo QT debe limitarse a aquellos medicamentos que tengan el mayor potencial de riesgo. De lo contrario, es probable que esta práctica excluya a un gran número de pacientes, ya que la lista de sustratos, inductores, inhibidores del citocromo P450 ha ido aumentado hasta incluir a más de 230 fármacos [36] y la lista de fármacos que prolongan el QT contiene más de 160 medicamentos [37]. Finalmente, los periodos sin tratamiento (washout period) también deben ser revisados. Por ejemplo, la mayoría de los protocolos en nuestra muestra exigen tiempos de espera de dos a cuatro semanas después de haber recibido radioterapia. Aunque este retraso puede ser apropiado para la radioterapia fraccionada de una víscera, no parece justificada en el caso de radiación estereotáctica de una metástasis cerebral asintomática o de radioterapia paliativa de una lesión esquelética periférica, donde la posibilidad de superposición de toxicidad con la terapia sistémica es limitada. La administración de radioterapia previa al estudio se ha identificado como un factor clave que limita la inscripción de pacientes en los ensayos [38]. Acortar los períodos de espera post radiación a intervalos clínicamente prácticos con escasa probabilidad de incrementar la toxicidad puede ayudar a inscribir en protocolos a los pacientes que ahora reciben terapia estándar y así acelerar el inicio del tratamiento sistémico.

La interpretación de nuestros hallazgos debe tener en cuenta varios factores. Es importante destacar que un aumento en el número de criterios de elegibilidad no implica necesariamente una disminución del número de personas elegibles. En algunos casos, los criterios adicionales de elegibilidad pueden servir para definir las políticas de exclusión con mayor precisión, lo que resulta en un aumento neto de la elegibilidad. Sin embargo, el aumento en el número de criterios de elegibilidad complica la evaluación de posibles sujetos y, por lo tanto, podría aumentar el riesgo de desviaciones o violaciones del protocolo, o retrasar el inicio de la terapia. También reconocemos que nuestro análisis incluye solo ensayos clínicos patrocinados por el National Cancer Institute (NCI), lo que podría limitar la generalización de nuestros hallazgos. Sin embargo, en un análisis anterior, encontramos que la práctica específica de excluir pacientes con cáncer previo fue comparable entre los ensayos clínicos de cáncer de pulmón auspiciados por la industria y el NCI [23]. Aunque nuestros resultados no son directamente generalizables a los ensayos clínicos de otros tipos de cáncer, son probablemente representativos. Se han informado aumentos en los criterios de elegibilidad en otros entornos, incluyendo los cánceres de mama, gastrointestinales y ginecológicos [19, 22]. El pequeño número de protocolos de radioterapia y cirugía pueden ocultar cambios significativos en los criterios de elegibilidad, aunque los valores observados sugieren que es poco probable. Finalmente, en este análisis no pretendemos determinar la idoneidad de los criterios de elegibilidad ni de los procesos de cribado de los posibles participantes en los ensayos clínicos.

En conclusión, los ensayos clínicos de terapia médica para el cáncer de pulmón son cada vez más complejos, con un número creciente de criterios de elegibilidad y procesos de selección. Aunque esta tendencia hipotéticamente puede aumentar el rendimiento científico o la seguridad de un protocolo, también puede obstaculizar la inscripción de sujetos, disminuir las tasas de finalización del estudio, limitar la generalización de resultados y aumentar los costos. El crecimiento en los ensayos de cáncer de pulmón con terapia médica parece reflejar la práctica general de agregar nuevos criterios relacionados con los tratamientos contemporáneos, como la inmunoterapia y las terapias dirigidas a moléculas específicas, sin revisar y eliminar los criterios que no son pertinentes para estas intervenciones. Con la disminución de los fondos federales para ensayos clínicos oncológicos y teniendo en cuenta que una proporción sustancial de los ensayos clínicos oncológicos patrocinados por el NCI no logran inscribir el número de sujetos necesarios [39], es importante simplificar los procesos y criterios de elegibilidad para seguir avanzando. Adaptar los criterios de inclusión y exclusión para cada intervención en estudio es un paso clave en este proceso.