Gestão dos Ensaios Clínicos, Metodologia, Custos e Conflitos de Interesse

Resumo
A iniciativa Common Sense Oncology (CSO) prioriza tratamentos que ofereçam benefícios clínicos reais e significativos para pessoas com câncer. Neste artigo, são descritos os princípios da CSO, cujo objetivo é aprimorar o desenho, a análise e a apresentação dos relatórios de ensaios clínicos randomizados, controlados e de fase 3 que avaliam tratamentos oncológicos. Esses princípios incluem:

1. O tratamento do grupo controle deve corresponder ao melhor padrão de cuidado disponível no momento da realização do estudo.
2. O desfecho primário preferencial é a sobrevida global ou um substituto validado.
3. Deve-se fornecer uma medida absoluta do benefício, como a diferença na mediana da sobrevida global entre os grupos ou a proporção de pacientes vivos em um momento pré-especificado.
4. A qualidade de vida relacionada à saúde deve ser, no mínimo, um desfecho secundário.
5. A toxicidade deve ser descrita de forma objetiva, evitando linguagem subjetiva que minimize sua gravidade.
6. Os ensaios devem ser planejados para demonstrar ou descartar diferenças clinicamente significativas nos resultados, e não apenas diferenças estatisticamente significativas.
7. A censura deve ser detalhada e análises de sensibilidade devem ser conduzidas para determinar seus possíveis efeitos.
8. Pacientes do grupo controle que apresentarem progressão da doença devem ter acesso a tratamentos experimentais que comprovadamente melhorem a sobrevida global em estágios posteriores, com financiamento garantido pelo patrocinador.
9. Os relatórios dos ensaios clínicos devem incluir um resumo em linguagem acessível ao público leigo.

Os autores incluem listas de verificação para orientar a adesão a esses princípios. Ao promover essa adesão, a CSO busca garantir que os ensaios clínicos produzam resultados cientificamente robustos e clinicamente relevantes para os pacientes.

Lista de verificação para o desenho de ECR que avaliam novas terapias sistêmicas contra o câncer

• O grupo controle deve receber o melhor tratamento padrão disponível no momento do início do ensaio.
• Os critérios de elegibilidade não devem ser excessivamente restritivos, de modo a facilitar a aplicabilidade dos resultados à prática clínica real.
• O desfecho primário preferencial para a maioria dos ECR é a sobrevida global; se for utilizado um desfecho substituto, deve haver evidência de que ele pode representar adequadamente a sobrevida global ou a qualidade de vida relacionada à saúde (HRQOL ou CVRS).
• O tamanho da amostra e o desenho estatístico dos ECR devem ser baseados na capacidade de demonstrar ou descartar diferenças que atendam a limiares de benefício significativo, como os definidos pela Escala de Magnitude do Benefício Clínico da Sociedade Europeia de Oncologia Médica (European Society for Medical Oncology’s Magnitude of Clinical Benefit Scale). Ensaios que não alcancem esses critérios devem ser relatados como ensaios sem benefício clínico significativo.
• ECR que avaliam tratamentos oncológicos devem incluir uma medida validada de qualidade de vida relacionada à saúde, pelo menos como desfecho secundário.
• Os participantes devem ser acompanhados por tempo suficiente para avaliar a sobrevida global, independentemente do desfecho primário. Durante o ensaio, deve-se solicitar permissão aos pacientes para continuar coletando informações sobre tratamento e sobrevida após o encerramento formal do estudo.
• A toxicidade deve ser avaliada de forma objetiva, incluindo interrupções ou suspensões de tratamento, toxicidades crônicas de baixo grau e toxicidades temporárias; recomenda-se que os pacientes relatem diretamente os eventos adversos.
• Devem ser adotadas medidas para minimizar perdas e desistências durante o acompanhamento. No momento do recrutamento, deve-se solicitar permissão aos participantes para obter informações sobre seu estado de saúde, mesmo que não sigam integralmente o protocolo.
• O protocolo deve descrever as análises de sensibilidade planejadas para avaliar o possível impacto da censura nos resultados do ensaio.
• Qualquer análise de subgrupos baseada em biomarcadores deve ser definida previamente no protocolo.
• Ensaios que avaliem tratamentos precoces que já tenham demonstrado melhora na sobrevida global em pacientes com doença avançada devem oferecer esse tratamento aos participantes do grupo controle quando houver progressão da doença (desde que clinicamente apropriado), com financiamento assegurado pelo patrocinador.

Fonte: Traduzido pela equipe editorial de Salud y Fármacos a partir da Figura: Questions relating to the design and reporting of randomized controlled trials, adaptada pela ISDB de Gyawali e colegas.

Lista de verificação para a apresentação de relatórios de ensaios clínicos randomizados (ECR) que avaliam terapias sistêmicas.

• O resumo deve conter:
  • Uma definição explícita do desfecho primário.
  • A razão de risco (hazard ratio) para o tempo até o evento — tanto para o desfecho primário quanto para a sobrevida global — com intervalos de confiança (IC) e uma medida do benefício absoluto, mesmo que os dados de sobrevida global ainda sejam imaturos.
  • Um resumo objetivo da toxicidade de grau 3 a 5, do tempo vivido com toxicidade crônica e das interrupções de tratamento, sem o uso de termos subjetivos que minimizem a toxicidade.
  • Uma declaração sobre o impacto na qualidade de vida relacionada à saúde (CVRS).
• Deve ser incluído um resumo dos principais resultados em linguagem acessível para os pacientes.
• A seção de métodos deve conter:
  • Uma declaração sobre como os pacientes ou o público participaram do desenho e da aprovação do estudo.
  • A justificativa do tratamento do grupo controle, que deve corresponder ao padrão de cuidado vigente.
  • A justificativa do desfecho primário e, se não for a sobrevida global, evidência de que ele pode ser utilizado como substituto da sobrevida global ou da CVRS.
  • A base estatística para o cálculo do tamanho da amostra e para a determinação do nível de benefício que o ensaio foi planejado para detectar ou descartar, considerando o poder estatístico previsto.
  • Estratégias para reduzir perdas e censuras de participantes.
  • Planos de cruzamento e informações sobre a obrigatoriedade de permitir que os pacientes do grupo controle recebam o tratamento experimental, incluindo a fonte de financiamento dessa etapa.
  • Critérios para análise interina e para interrupção precoce do ensaio, indicando que estudos paliativos só devem ser interrompidos antecipadamente se houver melhora definitiva na sobrevida global.
• A seção de resultados deve conter:
  • Curvas de tempo até o evento, tanto para o desfecho primário quanto para a sobrevida global (caso não seja o desfecho primário), com o número de pacientes em risco e o número de censurados apresentados abaixo das curvas.
  • Uma medida absoluta do benefício.
  • Motivos de abandono e censura, com análise de sensibilidade para avaliar os possíveis efeitos sobre o desfecho principal (essa análise pode ser incluída em um apêndice on-line).
  • Número de pacientes do grupo controle que passaram a receber o tratamento experimental após a progressão da doença e os tratamentos recebidos após a progressão para todos os pacientes.
  • Avaliação objetiva da toxicidade, sendo recomendada a inclusão de uma avaliação feita pelos próprios pacientes.
  • Declaração sobre se o ensaio atende ao critério pré-planejado de benefício da Escala de Magnitude do Benefício Clínicoda Sociedade Europeia de Oncologia Médica (European Society for Medical Oncology’s Magnitude of Clinical Benefit Scale), com a observação de que, caso contrário, os resultados devem ser considerados negativos, independentemente do valor de p.
  • Inclusão da toxicidade temporária, especialmente quando a mediana esperada de sobrevida global for inferior a 12 meses.
• A seção de discussão deve conter:Um resumo dos principais resultados.
• Para uma avaliação integral de riscos e benefícios, todos os tipos de toxicidade devem ser discutidos (por exemplo, física, financeira e relacionada ao tempo).
• Desencoraja-se a redação do manuscrito por redatores médicos empregados ou contratados pelo patrocinador.