Recrutamento, Consentimento Informado e Perspectivas dos Pacientes

Rocket Pharmaceuticals [1,2]. A empresa Rocket Pharmaceuticals estava testando sua terapia gênica RP-A501, utilizando um vetor adenoassociado tipo 9 (AAV9), em pacientes com doença de Danon — uma condição resultante do enfraquecimento do músculo cardíaco. O composto RP-A501 foi desenvolvido para restaurar completamente a função cardíaca por meio da administração do transgene Lamp2b nas células cardíacas [1].

Esse ensaio de fase 2 estava sendo realizado com 12 pacientes. A empresa suspendeu o estudo após um paciente desenvolver complicações relacionadas à síndrome de extravasamento capilar cerca de uma semana após a infusão, notificando a FDA, que procedeu à suspensão temporária do ensaio [1].

Na síndrome de extravasamento capilar, o líquido vaza dos vasos sanguíneos menores do corpo, o que pode provocar uma queda rápida da pressão arterial. O paciente faleceu após uma infecção sistêmica aguda, segundo a Rocket [2].

A empresa havia informado anteriormente que um dos dois primeiros pacientes com doença de Danon que receberam a dose alta da terapia gênica apresentou um episódio de microangiopatia trombótica (MAT) — uma complicação das terapias gênicas virais que ocorre quando coágulos sanguíneos se formam em pequenos vasos. A biotecnológica então restringiu os critérios de inclusão do estudo para reduzir o risco dessa complicação [2].

A Rocket identificou a adição de um inibidor de C3 ao regime de pré-tratamento como uma possível causa do surgimento da síndrome de extravasamento capilar, tentando, assim, abordar a MAT [2].

A empresa acrescentou que não vê relação entre esse evento e seu outro ensaio clínico com o RP-A601 para o tratamento da miocardiopatia arritmogênica associada à Plakofilina-2, “já que utiliza um vetor AAV diferente (AAVrh74) e não inclui o inibidor de C3 em seu protocolo de imunossupressão” [1].

Um comentário sobre essa notícia, publicado na Statnews [3], recorda que, nos últimos seis anos, mais de meia dúzia de pacientes faleceram após receber terapias gênicas — frequentemente, embora nem sempre, devido a uma resposta imunológica perigosa aos bilhões ou quatrilhões de vírus utilizados para transportar novos genes às células. Essas mortes levaram os pesquisadores a reavaliar alguns tratamentos, buscar vetores virais novos e mais específicos, e encontrar maneiras de mitigar as respostas imunológicas com outros medicamentos.

Pfizer e as GLP-1. A Pfizer anunciou que interromperia o desenvolvimento do danuglipron, seu medicamento experimental da classe GLP-1, de administração oral duas vezes ao dia, destinado ao tratamento da obesidade, concentrando seus esforços em outro fármaco com um mecanismo de ação distinto (um antagonista de GIP) [4].

A Pfizer informou que um voluntário assintomático que participava dos ensaios clínicos com danuglipron apresentou uma possível lesão hepática induzida por fármacos, que se resolveu após a suspensão do medicamento. Após revisar todos os dados clínicos e consultar as autoridades regulatórias, a empresa decidiu interromper a pesquisa [4].

O ensaio clínico da Pfizer com outra formulação oral de GLP-1 de administração única diária havia sido suspenso em junho de 2023, também devido a elevações de certas enzimas hepáticas. Em julho do mesmo ano, a empresa anunciou que realizaria mais testes com o danuglipron, mas não chegou a iniciar um amplo estudo de fase 3, necessário para solicitar a aprovação regulatória.

A companhia acrescentou que a frequência de elevação das enzimas hepáticas observada no banco de dados de segurança do danuglipron, com 1.400 participantes, era semelhante à de outros medicamentos da mesma classe.

Parece que a Pfizer pode continuar estudando a eficácia do danuglipron em combinação com o antagonista de GIP que está atualmente desenvolvendo.