Una organización internacional sin ánimo de lucro para fomentar el acceso y el uso adecuado de medicamentos entre la población hispano-parlante
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Damos la bienvenida al Dr. Dries Develtere con otra de nuestras cartas al editor ocasionales. Las publicamos porque las cartas enviadas a los editores de revistas deben pasar por un proceso de selección, tardan meses en publicarse, generalmente se ignoran y no se prestan a discusión ni debate. Esta carta aborda el ensayo PSMAfore, publicado originalmente en The Lancet [1]. Considero que es un análisis crítico instructivo.
Adam Cifu
El Dr. Dries Develtere es urólogo en el Hospital General de Ypres, Bélgica. Se especializa en cirugía robótica, con énfasis en procedimientos de próstata y vejiga, así como en oncología urológica. Es el fundador de Surgical Vision, una plataforma de visual que ofrece videos de capacitación quirúrgica de alta calidad diseñados para avanzar en la educación quirúrgica.
[177Lu]Lu-PSMA-617 (177Lu-PSMA-617) es un radioligando dirigido al antígeno prostático específico de membrana (PSMA). Actualmente se utiliza en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración y positivo para PSMA que ya han recibido un inhibidor de la vía del receptor de andrógenos (ARPI) y terapia con taxanos. El objetivo del ensayo PSMAfore fue evaluar la eficacia de esta terapia en pacientes que aún no habían recibido terapia con taxanos [1].
Diseño y métodos del ensayo
En este ensayo abierto de Fase 3, fueron aleatorizados 1:1 pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (CPRCm), sin tratamiento previo con taxanos, que progresaron bajo tratamiento con un inhibidor de la vía del receptor de andrógenos (IPRA), para recibir 177Lu-PSMA-617, un radioligando dirigido al PSMA, o un ARPI diferente (abiraterona o enzalutamida). Se permitió el cruce del grupo control al de radioligando dirigido al PSMA tras la progresión con el segundo ARPI. En consecuencia, los análisis de Sobrevida Global (SG) se presentaron ajustados por cruce junto con los resultados finales de SG basados en el principio de intención de tratar (ITT, por su sigla en inglés intention-to-treat).
Resultados informados
No se encontraron diferencias en la SG entre los grupos en el análisis ITT. Los análisis ajustados por cruce sugirieron que el cruce confundió los resultados de SG. Tras ajustar por el cruce de pacientes, los resultados favorecieron al grupo tratado con el radioligando dirigido al PSMA, con cocientes de riesgo que oscilaron entre 0,54 y 0,62. El perfil de seguridad favorable del radioligando dirigido al PSMA en comparación con otro ARPI (con menos eventos adversos graves, mayor tiempo hasta el empeoramiento de la calidad de vida relacionada con la salud -CVRS- y mayor tiempo hasta la aparición de eventos esqueléticos sintomáticos) ya se había publicado [2]. Los análisis finales actuales confirmaron el perfil de seguridad aceptable sin nuevas señales.
Preocupaciones respecto al grupo de control
Sin embargo, existe una gran preocupación con respecto a estas conclusiones, dada la elección de un grupo de control subóptimo. Es ampliamente reconocido, incluso por los propios autores en la introducción [3-7], que el cambio de ARPI en el CPRCm se asocia con resistencia cruzada y, en consecuencia, no es el tratamiento más eficaz en este contexto.
En la práctica, el siguiente paso terapéutico sería ofrecer a los pacientes quimioterapia basada en taxanos. Por lo tanto, este debería haber sido el grupo de control.
Defendiendo el grupo control: Limitaciones del argumento
Para defender esta opción de control, se debe argumentar que algunos pacientes desean aplazar o evitar la quimioterapia. Sin embargo, la figura suplementaria S4 contradice esta justificación: no se observó diferencia en el tiempo transcurrido hasta la quimioterapia entre ambos grupos (grupos ITT), con un hazard ratio de 1,07 (IC 95%: 0,86-1,35). Además, los pacientes que cambiaron de ARPI a 177Lu-PSMA-617 tardaron más en recibir la quimioterapia, lo que cuestiona aún más el argumento de que el aplazamiento de la quimioterapia explica el diseño.
Podemos profundizar aún más si observamos la Tabla suplementaria 3 sobre la terapia post-protocolo: no hay diferencias significativas entre los grupos. Siendo realmente rigurosos, se puede observar que más pacientes del grupo con radioligando dirigido a PSMA recibieron quimioterapia en comparación con el grupo control.
Falta de representación de pacientes frágiles
Otra justificación fue que algunos pacientes no son elegibles para recibir quimioterapia basada en taxanos debido a la edad o las comorbilidades. Sin embargo, estos pacientes no estuvieron representados en este ensayo, que incluyó únicamente a pacientes con una puntuación ECOG de 0 a 1 y una función orgánica adecuada. Esta falta de representación de población adulta mayor-frágil es una oportunidad perdida para investigar la tolerancia del radioligando dirigido al PSMA en pacientes con mayor fragilidad, que fue la misma población que los propios autores identificaron como la que más necesita una alternativa para el segundo ARPI.
Implicaciones para la supervivencia global y el tratamiento de referencia
Es un principio ampliamente aceptado que un nuevo fármaco debe demostrar un beneficio en la supervivencia global (SG) y/o en calidad de vida en comparación con el tratamiento estándar. En el ensayo PSMAfore, el radioligando dirigido a PSMA no mostró una mejora en la SG frente a un grupo de control subóptimo. Por lo tanto, no es posible extraer conclusiones sólidas sobre su efecto en la SG en relación con la terapia estándar o con la quimioterapia de referencia basada en taxanos. Aunque el cruce de pacientes pudo haber introducido confusión en el análisis de SG por intención de tratar (ITT), la ausencia del tratamiento de referencia en el grupo control implica que el ensayo únicamente demuestra un beneficio de supervivencia frente a un segundo ARPI, pero no frente a la quimioterapia estándar.
Interpretación de los resultados de seguridad y de calidad de vida
Es razonable anticipar un perfil de seguridad favorable y una prolongación del tiempo hasta el deterioro de la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) cuando se compara con un tratamiento con resistencia cruzada conocida con el fármaco con el que los pacientes están progresando. Si los pacientes presentan síntomas durante el tratamiento en primera línea debido a la progresión de la enfermedad, y reciben en segunda línea un fármaco clínicamente ineficaz por resistencia cruzada, dichos síntomas no mejorarán.
Conclusión
En conclusión, ¿cuál era el objetivo del ensayo PSMAfore?
El ensayo quería investigar si el radioligando 177Lu-PSMA-617, dirigido contra PSMA, podría ofrecer:
¿Qué aprendimos realmente del ensayo PSMAfore?
Esto significa que la intervención no demostró aportar un beneficio clínicamente significativo en comparación con un grupo de control subóptimo.
Los autores concluyen que este ensayo respalda el uso de 177Lu-PSMA-617 como una opción de tratamiento alternativa al cambio de ARPI para pacientes en quienes se considera apropiado retrasar la quimioterapia basada en taxanos.
Concluyo que el cambio de ARPI casi nunca debería ser una opción de tratamiento y, definitivamente no un grupo control, y que la quimioterapia NO se retrasó en estos pacientes.
Sabiendo esto, ¿por qué el tono del manuscrito es tan positivo?, creo tener la respuesta:
FINANCIAMIENTO
Este trabajo fue apoyado por Novartis (número del grant no disponible).
Bajo la dirección de los autores, Katie Willietts, PhD de Oxford PharmaGenesis,
Oxford, Reino Unido, brindó asistencia en redacción médica con financiación de Norvartis, Prof. MJ
Referencias