Reações Adversas

• Em 2023, usando o banco de dados bibliográfico metaPreg, a Agência Francesa de Produtos de Saúde (ANSM) produziu uma revisão atualizada dos estudos publicados sobre as consequências da exposição intrauterina à carbamazepina.
• O risco geral de malformações maiores foi 1,5 vezes maior em crianças expostas in utero à carbamazepina do que em crianças não expostas (incluindo riscos claramente aumentados de espinha bífida e fendas orofaciais), assim como o risco geral de transtornos de desenvolvimento neuropsicológico (particularmente transtornos cognitivos).
• Em vista dos grandes riscos para uma criança exposta no útero, é essencial pesar cuidadosamente as vantagens e desvantagens antes de considerar o tratamento com carbamazepina para uma mulher com potencial para engravidar e, se esse tratamento for considerado necessário, garantir o uso de anticoncepcionais não hormonais eficazes.

Em 2019, revisamos os dados disponíveis sobre o risco de malformações e os efeitos a longo prazo da exposição intrauterina à carbamazepina (Tegretol° ou outras marcas), um medicamento antiepiléptico que também é autorizado para uso no transtorno bipolar, em certos tipos de neuralgia e dor neuropática. Sua teratogenicidade foi claramente estabelecida, com um risco geral de malformações maiores cerca de duas vezes maior do que em um grupo sem epilepsia (em particular, malformações craniofaciais e fendas orofaciais). Também foram relatadas malformações cardíacas e do trato urinário e hipospádia.

Os poucos estudos realizados sugeriram um risco cerca de duas vezes maior de transtornos precoces do neurodesenvolvimento [1].

Em 2023, a Agência Francesa de Produtos de Saúde (ANSM) publicou uma revisão atualizada dos riscos de malformações e transtornos do neurodesenvolvimento associados à exposição intrauterina à carbamazepina (2). Essa revisão foi baseada principalmente no banco de dados bibliográfico metaPreg, mantido pelo Hospital Universitário de Lyon. Os dados bibliográficos são usados para gerar meta-análises atualizadas regularmente. A revisão da ANSM publicada em 2023 foi baseada em dados do metaPreg atualizados em meados de 2022 [2].

Risco teratogênico corroborado. A meta-análise abrangeu 26 estudos que tratavam de malformações graves e incluiu um total de cerca de 10.000 crianças expostas à carbamazepina durante o primeiro trimestre da gravidez [2]. Como esperado, ela revelou um risco maior de malformações maiores em crianças nascidas de mães que tomaram carbamazepina durante a gravidez do que em crianças cujas mães tinham epilepsia, mas não haviam tomado esse medicamento, com um odds ratio (OR) de 1,5 (intervalo de confiança de 95% [IC95%] 1,3-1,9). Esse risco de malformações também foi observado quando a análise foi restrita a mulheres grávidas com epilepsia, quer o grupo de controle fosse a população geral, um grupo de mulheres com epilepsia tratadas com um medicamento antiepiléptico diferente ou um grupo de mulheres com epilepsia não tratadas [2,3].

Outras meta-análises mostraram um risco claramente aumentado, em particular, de espinha bífida (defeitos de fechamento do tubo neural) e fendas orofaciais em crianças expostas in utero à carbamazepina em comparação com crianças não expostas [2,3].

Novos sinais de segurança relacionados a transtornos do desenvolvimento neuropsicológico
Uma meta-análise também foi realizada em 10 estudos que avaliaram o risco de transtornos do desenvolvimento neuropsicológico em cerca de 4.000 crianças expostas in utero à carbamazepina. Todas as indicações combinadas revelaram um risco geral maior de transtornos do desenvolvimento neurológico após a exposição intrauterina à carbamazepina do que na ausência de exposição, com uma OR de cerca de 1,5 (95CI 1,1-2,0) [2,3].

Esses estudos abrangeram uma variedade de transtornos e faixas etárias. Em crianças de 3 a 6 anos de idade, outra meta-análise sugeriu uma associação entre a exposição in-utero à carbamazepina e transtornos cognitivos, com um OR de cerca de 3. Esse resultado foi encontrado independentemente de a análise abranger todas as indicações (5 estudos, incluindo um total de 684 crianças expostas, OR 2,8; IC95% 1,3-5,7) ou apenas epilepsia (5 estudos em um total de 392 crianças expostas, OR 2,7; IC95% 1,2-6,4) [2,3].

Em crianças com mais de 6 anos de idade, a OR para transtornos do desenvolvimento cognitivo foi de cerca de 1,6 (12 estudos, incluindo um total de 4112 crianças expostas; IC95% 1,1-2,4), e a OR para deficiência intelectual grave (QI menor que 70), todas as indicações combinadas, foi de 1,9 (7 estudos em um total de 3895 crianças expostas; IC95% 1,1-3,4).

Outra meta-análise sugeriu uma associação entre a exposição in utero à carbamazepina e dificuldades de aprendizagem em estudos que incluíram mães com epilepsia, embora a diferença não tenha sido estatisticamente significativa (3 estudos em um total de 349 crianças expostas). Em uma meta-análise de 14 estudos, incluindo um total de 976 crianças expostas, foi observada uma associação com a aquisição de linguagem prejudicada ou atrasada (OR 1,7; IC95% 1,2-2,5) [2,3].

Finalmente, outra meta-análise também mostrou um risco aumentado para a medida de resultado composto “diagnóstico ou suspeita de transtorno de déficit de atenção e hiperatividade” (8 estudos em crianças expostas, OR 1,3; 95CI 1,1-1,6). O risco de transtornos do espectro do autismo pareceu maior do que em crianças não expostas, mas essa diferença não atingiu a significância estatística. Entretanto, devido ao baixo poder estatístico desse estudo, não se pode descartar um risco maior.

Na Prática Além do risco teratogênico já estabelecido associado à exposição intrauterina à carbamazepina, novos sinais de segurança sugerem um risco de longo prazo de transtornos do desenvolvimento neurológico. Esse é mais um motivo para pesar cuidadosamente as vantagens e desvantagens ao considerar a carbamazepina para uma mulher com potencial para engravidar. Se esse tratamento for escolhido apesar dos riscos estabelecidos, é importante garantir o uso de um método anticoncepcional cuja eficácia não seja reduzida pelo efeito indutor de enzimas da carbamazepina. Em tal situação, um dispositivo intrauterino à base de cobre é, portanto, a primeira opção.