Precauciones

Documento informativo de la FDA BLA 761440
Nombre del medicamento: Blenrep (belantamab mafodotin)
Solicitante: GlaxoSmithKline LLC
Reunión del Comité Asesor de Medicamentos Oncológicos
División de Enfermedades Hematológicas Malignas II/Oficina de Enfermedades Oncológicas

AVISO LEGAL
El paquete adjunto contiene información general preparada por la FDA para los miembros del Comité Asesor.

Este paquete de información general de la FDA suele contener evaluaciones, conclusiones y recomendaciones redactadas por revisores individuales de la FDA.

Dichas conclusiones y recomendaciones no representan necesariamente la postura final de los revisores, ni la de la División o la Oficina de Revisión. Hemos presentado belantamab mafodotin a este Comité Asesor con el fin de obtener sus perspectivas y opiniones.

El expediente informativo podría no incluir todos los aspectos relevantes para la recomendación regulatoria final, sino que se centra en los temas identificados por la Agencia para su análisis por el Comité Asesor.

La FDA no emitirá una determinación final sobre los temas en cuestión hasta que se hayan considerado los aportes del Comité Asesor y se hayan finalizado todas las revisiones.

La determinación final podría verse afectada por cuestiones no tratadas en la reunión del Comité Asesor.

Salud y Fármacos traduce el apartado de las conclusiones sobre la relación beneficio-riesgo del medicamento Blenrep (belantamab mafodotin). Acceda al documento completo de la FDA en inglés en el enlace del encabezado.

Conclusiones sobre la relación beneficio-riesgo
La evaluación beneficio-riesgo constituye un componente esencial del proceso de revisión de medicamentos por parte de la FDA, y la demostración de seguridad requiere evidenciar que los beneficios del fármaco superan sus riesgos. En las solicitudes actualmente evaluadas, existen varios aspectos relevantes que se deben considerar, tal como se describe a continuación.

Los ensayos DREAMM-7 y DREAMM-8 alcanzaron el criterio de valoración primario de supervivencia libre de progresión (SLP). Aunque en DREAMM-7 se observó una diferencia estadísticamente significativa en la supervivencia global (SG), el estudio DREAMM-8 no demostró una mejora significativa en este desenlace y carece de potencia estadística suficiente para evaluarlo adecuadamente. En ambos ensayos se reportó una baja tasa de participación de pacientes en EE UU, así como una subrepresentación de pacientes de raza negra o afroamericanos y de personas mayores de 75 años, lo cual puede limitar la aplicabilidad de los resultados a la población estadounidense con mieloma múltiple refractario o en recaída (RRMM). Además, es importante señalar que el régimen comparador PVd (régimen de quimioterapia que combina pomalidomida, bortezomib -un inhibidor del proteasoma- y dexametasona) utilizado en DREAMM-8 no cuenta con aprobación en EE UU, lo que restringe aún más la validez externa de sus resultados para esta población.

En cuanto a la toxicidad ocular, particularmente la toxicidad corneal observada con belantamab mafodotina, se trata de un efecto adverso único, no reportado con otros tratamientos actualmente disponibles para el mieloma múltiple. Esta reacción puede ser asintomática en sus etapas iniciales, pero las manifestaciones graves o mal manejadas pueden ocasionar daño severo e incluso pérdida de visión. A lo largo del programa de desarrollo clínico, se evaluaron diversas medidas de mitigación, y la única que demostró ser efectiva fue la modificación de las dosis.

No obstante, a pesar de que en los protocolos de ensayos clínicos se implementaron las guías estandarizadas de ajuste de dosis, los pacientes continuaron experimentando toxicidades graves o recurrentes, así comoalteraciones visuales clínicamente significativas. Debe tenerse en cuenta que los estrictos criterios protocolizados de monitoreo ocular que se utilizan en los ensayos clínicos podrían ser difíciles de reproducir en el entorno post comercialización, lo que aumenta la complejidad del manejo seguro del medicamento.

Se observaron altas tasas de toxicidad ocular, incluyendo eventos de queratopatía visual asociada (KVA) y alteraciones en la agudeza visual, los cuales demostraron tener un impacto clínicamente relevante en los síntomas visuales reportados por los pacientes y en su función visual. La mayoría de los pacientes presentó episodios recurrentes de KVA y, aunque la reversibilidad de estas alteraciones oculares no está bien establecida (especialmente en relación con el último episodio de toxicidad de cada paciente), no todos lograron la recuperación completa, ni siquiera al hacer las pruebas una vez concluido el estudio.

Hay preocupación porque no se han optimizado las dosis de belantamab mafodotina, tal como se evidencia por las elevadas tasas de toxicidad ocular y la pobre tolerabilidad observadas con las dosis seleccionadas en los estudios DREAMM-7 y DREAMM-8. Se registraron altas tasas de modificaciones de dosis en ambos ensayos, cuando alcanzaron el tercer ciclo de tratamiento, la mayoría de los participantes ya no recibía la dosis planificada originalmente, requiriendo ajustes e interrupciones frecuentes a lo largo del tratamiento.

Los ensayos tempranos de búsqueda de dosis de BVd y BPd (belantamab mafodotina, Vortezomib, y dexametasona; y de belantamab mafodotina, pomalidomida, and dexametasona habían sugerido que dosis más bajas y mayores intervalos entre su administración podrían mejorar la tolerabilidad sin comprometer la eficacia. Sin embargo, los estudios DREAMM-7 y DREAMM-8 se iniciaron con dosis que condujeron a elevadas incidencias de toxicidad ocular y requirieron frecuentes modificaciones del esquema terapéutico.

Los resultados del estudio DREAMM-14, realizado como requisito post comercialización para optimización de dosis, junto con los modelos farmacodinámicos basados en proteína M, respaldan la posibilidad de mantener eficacia con menor toxicidad al utilizar dosis más bajas e intervalos más prolongados. Aunque el patrocinador está evaluando actualmente una reducción de la dosis y un esquema extendido en el ensayo DREAMM-10, dirigido a pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticado con tratamiento de inducción (TI-NDMM), persiste la incertidumbre sobre la adecuación de las dosis empleadas en pacientes con mieloma múltiple refractario o en recaída (RRMM).

Si bien los ensayos DREAMM-7 y DREAMM-8 alcanzaron su criterio de eficacia primario, las altas tasas de toxicidad ocular, la frecuencia de ajustes de dosis y la limitada exploración de esquemas alternativos requieren una evaluación cuidadosa de los riesgos asociados a las dosis propuestas. Dado que las indicaciones solicitadas corresponden a pacientes que ya han recibido una o más líneas de tratamiento, la relación beneficio-riesgo se debe contextualizar dentro del panorama terapéutico actual del RRMM, que incluye múltiples opciones aprobadas, entre ellas regímenes combinados, anticuerpos biespecíficos y terapias con células CAR-T.

Considerando los resultados de eficacia observados, junto con las preocupaciones en torno a la seguridad, la tolerabilidad y la idoneidad de las dosis propuestas, la relación beneficio-riesgo de belantamab mafodotina para las indicaciones solicitadas, basada en los estudios DREAMM-7 y DREAMM-8, permanece incierta.