Solicitudes y Cambios al Etiquetado/Ficha Técnica

En mayo de 2025, Public Citizen presentó una petición ante la FDA para solicitar que se contraindicara el uso de los fármacos orales que se utilizan ampliamente para promover el estado de vigilia durante el embarazo, —el modafinilo (Provigil y genéricos) [1] y el armodafinilo (Nuvigil y genéricos) [2]—, debido a su potencial para causar malformaciones congénitas graves en los fetos expuestos [3].

Del mismo modo, solicitamos a la agencia que exigiera la contraindicación del uso de modafinilo y armodafinilo en mujeres que podrían quedar embarazadas y que no utilizan métodos anticonceptivos eficaces. También solicitamos a la FDA que exigiera advertencias de caja negra (las advertencias más destacadas que la agencia puede exigir), para resaltar el riesgo de toxicidad embriofetal en las etiquetas de ambos medicamentos.

En EE UU, la etiqueta vigente del modafinilo indica que “solo se debe utilizar durante el embarazo si sus posibles beneficios justifican el posible riesgo para el feto”, y la etiqueta del armodafinilo afirma que “se desconoce si [el medicamento] puede dañar al feto”. Sin embargo, existe evidencia suficiente, procedente de estudios en animales y estudios observacionales postcomercialización —incluyendo los resultados provisionales de un registro exigido por la FDA—, que respalda las advertencias de precaución sobre su contraindicación durante el embarazo, que solicitamos en nuestra petición.

Acerca del modafinilo y el armodafinilo
La FDA aprobó los fármacos modafinilo y armodafinilo, de acción central y estructura similar, para mejorar el estado de vigilia en adultos con somnolencia excesiva asociada a la narcolepsia en 1998 y 2007, respectivamente. La narcolepsia es un trastorno crónico del sueño, poco frecuente, que se caracteriza por una somnolencia diurna excesiva y episodios breves de sueño involuntario, así como por otros síntomas, como parálisis del sueño y alucinaciones relacionadas con el sueño.

Posteriormente, la FDA amplió las indicaciones aprobadas para la promoción de la vigilia de modafinilo y armodafinilo, incluyendo las de su uso en adultos con apnea obstructiva del sueño (trastorno caracterizado por bloqueos repetidos de las vías respiratorias superiores durante el sueño) y en personas con alteraciones del ciclo sueño-vigilia por trabajar en los horarios habituales de sueño, trastornos definidos por la somnolencia excesiva o el insomnio en individuos que laboran en turnos nocturnos o con horarios irregulares.

Ambos fármacos también se utilizan habitualmente para usos no aprobados (fuera de indicación), como en el tratamiento de los síntomas del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), la fatiga crónica, el desfase horario, la esclerosis múltiple y la enfermedad de Parkinson.

Daño fetal en estudios con animales
Un estudio previo a su aprobación, en el que se analizó el uso de modafinilo en ratas preñadas, demostró que el fármaco era tóxico para el feto durante todo el período de organogénesis (formación de órganos). En concreto, la exposición al modafinilo provocó un aumento de las tasas de resorción (desintegración), hidronefrosis (inflamación de los riñones debido a la acumulación de orina) y diferencias estructurales anormales en los órganos internos (vísceras) y el esqueleto del feto en desarrollo.

Otros dos estudios previos a la aprobación, realizados con animales, no demostraron que el modafinilo tuviera efectos nocivos sobre el desarrollo embrionario y fetal. Sin embargo, uno de estos estudios utilizó dosis de modafinilo “demasiado bajas para evaluar adecuadamente los efectos del modafinilo sobre el desarrollo embrionario y fetal”. El otro estudio se llevó a cabo de forma cuestionable, según los revisores de la FDA.

En el ensayo post comercialización que exigió la FDA se administró modafinilo a conejos y se documentó un aumento de las tasas de resorción que resultó en una reducción del número de fetos vivos y alteraciones fetales (incluyendo malformaciones esqueléticas y otras anormalidades), así como una disminución del peso corporal fetal en los conejos expuestos al fármaco. Por lo tanto, en 2006, un revisor de la FDA recomendó que el modafinilo se identificara como sustancia tóxica para el desarrollo.

De igual manera, un estudio previo a la aprobación del armodafinilo, realizado en ratas, reveló un ligero aumento estadísticamente significativo en la resorción fetal y una reducción del peso corporal debido a la exposición al fármaco. Además, se observaron otras alteraciones como la dilatación renal y cierta reducción de la osificación de los huesos en los fetos expuestos. Un revisor de la FDA concluyó que el armodafinilo “se debía etiquetar como sustancia tóxica para el desarrollo”.

Daño fetal en los análisis provisionales de un registro de EE UU
Los revisores de la FDA recomendaron que se creara un registro de los embarazos en los que se utilizara modafinilo y armodafinilo, ya que el daño fetal en los estudios con ambos fármacos, realizados en animales, se produjo con dosis clínicamente relevantes [4, 5]. La FDA también detectó una señal de restricción del crecimiento, en los hijos de mujeres que utilizaron estos fármacos durante el embarazo.

Por lo tanto, la agencia exigió al fabricante de ambos medicamentos que estableciera un registro de embarazos en EE UU, denominado Registro de Embarazos Nuvigil y Provigil. El objetivo del registro es comparar los resultados del embarazo, en el feto y en el bebé asociados con la exposición al modafinilo y al armodafinilo durante el embarazo, con los de una población de control no expuesta, como parte del Programa de Defectos Congénitos del Área Metropolitana de Atlanta.

Varios resultados provisionales de este registro mostraron una mayor prevalencia de malformaciones congénitas graves entre los bebés que estuvieron expuestos al modafinilo o al armodafinilo en el útero. Por ejemplo, un informe provisional con datos del registro, que se publicó en 2018 y se presentó a la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios (MHRA o Medicines and Healthcare products Regulatory Agency) del Reino Unido, indicaba que la tasa estimada de malformaciones congénitas graves entre los bebés vivos, nacidos de madres que habían tomado modafinilo o armodafinilo durante el embarazo, era de aproximadamente el 15%, en comparación con solo el 3% entre la población general de EE UU [6].

Además, la tasa estimada de anomalías cardíacas entre los nacidos vivos, expuestos al modafinilo o al armodafinilo durante el embarazo fue de aproximadamente el 5%, en comparación con solo el 1% en la población general de EE UU.

Del mismo modo, un análisis de los datos del mismo registro, financiado por la industria en 2021, reveló que de los 102 nacidos vivos esperados, con exposición prenatal a estos fármacos, el 13% y el 3% presentaron malformaciones congénitas graves y malformaciones cardíacas, respectivamente [7]. Entre los ejemplos de malformaciones congénitas se incluyen la tortícolis (una afección en la que los músculos del cuello se contraen y la cabeza se tuerce hacia un lado) y la hipospadias (una afección congénita en la que la uretra no se desarrolla completamente en los varones, lo que da lugar a una ubicación anómala de esta abertura).

Otros estudios observacionales
Un análisis de los datos de los registros nacionales de salud daneses, realizado entre 2004 y 2017, reveló que el 12% de los bebés expuestos al modafinilo durante el embarazo presentaban malformaciones congénitas, en comparación con el 4,5% de los bebés expuestos al metilfenidato (un fármaco utilizado para el TDAH), y el 3,9% de los que no habían estado expuestos a ninguno de los dos fármacos [8]. En general, el odds ratio ajustado de malformaciones congénitas, causadas por la exposición al modafinilo, fue tres veces mayor que el de la exposición al metilfenidato.

Un análisis de datos de 12 países, realizado en 2024 por investigadores internacionales, con una muestra de 153 nacidos vivos expuestos al modafinilo durante el embarazo, reveló que los percentiles del perímetro craneal y el peso al nacer de estos recién nacidos eran inferiores a los de los estándares de referencia [9]. A pesar de este efecto inhibidor del crecimiento fetal, provocado por la exposición al modafinilo, no se observó un aumento del riesgo de defectos congénitos graves. Sin embargo, los investigadores concluyeron que “hasta que se investigaran más a fondo las cuestiones de seguridad, las pacientes debían evitar tomar modafinilo durante el embarazo”.

Medidas adoptadas por los organismos reguladores internacionales
Desde hace varios años, los organismos reguladores de muchos países —entre ellos Australia [10, 11], Canadá [12], Irlanda [13] y el Reino Unido [14]— exigen que se contraindique el uso de modafinilo y armodafinilo durante el embarazo, y en mujeres que pueden quedar embarazadas y no utilizan métodos anticonceptivos eficaces. Por el contrario, la FDA aún no ha tomado medidas similares. La FDA no se puede permitir más retrasos en el cumplimiento del principio de precaución en materia de salud pública, y debe advertir a los pacientes y a los médicos sobre los posibles riesgos de malformaciones congénitas que conllevan el modafinilo y el armodafinilo.

Instamos a la FDA a que actuara rápidamente en respuesta a nuestra petición, debido a la gravedad de las malformaciones congénitas asociadas al uso de modafinilo y armodafinilo que se conocen hasta la fecha, al uso generalizado de estos fármacos fuera de indicación, y al hecho de que en EE UU casi la mitad de los embarazos no son planeados [15].

¿Qué hacer?
No utilice modafinilo ni armodafinilo si está embarazada, planea quedar embarazada o si utiliza un anticonceptivo hormonal como único método anticonceptivo, ya que el modafinilo y el armodafinilo reducen la eficacia de tales medicamentos.

Si tiene posibilidades de quedar embarazada y necesita tratamiento con modafinilo o armodafinilo, consulte a su médico para descartar un embarazo, antes de iniciar el tratamiento con estos fármacos, y utilice anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante los dos meses posteriores a la interrupción de estos fármacos.

Debido a los graves efectos adversos en la piel, el riesgo de abuso y otros riesgos, no recomendamos el uso de modafinilo o armodafinilo por ningún motivo, excepto para controlar los síntomas de la narcolepsia, tal y como aconseja la EMA desde 2010 [16].