Una organización internacional sin ánimo de lucro para fomentar el acceso y el uso adecuado de medicamentos entre la población hispano-parlante
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Es una opción cuando la eliminación del metotrexato es demasiado lenta
Ofrece una ventaja
Basándose en cuatro ensayos clínicos no comparativos que incluyeron a 169 pacientes que habían recibido dosis altas de metotrexato como parte de su tratamiento contra el cáncer y en quienes la eliminación de este citotóxico era lenta, la glucarpidasa (una enzima recombinante) produjo una reducción significativa, rápida y sostenida de la concentración plasmática de metotrexato en casi dos tercios de los pacientes. En estos ensayos clínicos no se evaluó la eficacia de la glucarpidasa frente a los efectos adversos graves del metotrexato. El perfil de efectos adversos de la glucarpidasa parece ser leve: incluye principalmente parestesia, sofocos y reacciones de hipersensibilidad, en ocasiones hasta varios días después de su administración. En vista de las graves consecuencias del retraso de la eliminación del metotrexato, la glucarpidasa es una opción útil cuando el ácido folínico y las medidas no farmacológicas parecen ser insuficientes.
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Comparar antes de decidir
El metotrexato pertenece a la clase de citotóxicos antimetabolitos [1]. Su mecanismo principal de acción es la inhibición de la enzima dihidrofolato reductasa, lo que provoca una deficiencia en el conjunto de derivados del tetrahidrofolato necesarios para la síntesis de las bases purinas y pirimidinas del ADN [1,2]. Es la primera elección para tratar algunos cánceres, como algunos tipos de linfoma, leucemia linfoblástica aguda u osteosarcoma, para los que se usa en dosis altas (al menos 500 mg/m2 de la superficie corporal) [2-4].
Efectos adversos graves o, en ocasiones, mortales, sobre todo cuando la eliminación del metotrexato es demasiado lenta. El metotrexato se elimina principalmente por la orina, a través de la filtración glomerular y la secreción tubular [1]. El metotrexato en dosis altas es nefrotóxico y acarrea un riesgo de lesión hepática aguda que retrasa su eliminación, lo que a su vez aumenta su toxicidad. Se considera que las concentraciones plasmáticas de metotrexato de al menos 5 micromol/l a 10 micromol/l en las 24 horas después de la administración, 1 micromol/l después de las 48 horas o 0,1 micromol/l después de las 72 horas suponen un riesgo de toxicidad grave o incluso mortal [2,4]. Los efectos adversos dependientes de la dosis del metotrexato son principalmente gastrointestinales, hematológicos y hepáticos [1,2,4,5].
Prevención y reducción de la toxicidad del metotrexato: hiperhidratación, alcalinización y ácido folínico. Además de monitorear cuidadosamente la función renal y las concentraciones plasmáticas de metotrexato, hay un conjunto de medidas que pueden acelerar su eliminación y prevenir su acumulación: incluyen la hiperhidratación y la alcalinización de la orina para aumentar la solubilidad del metotrexato. Siempre que sea posible, es prudente evitar o interrumpir los medicamentos que reducen la eliminación del metotrexato, como los antiinflamatorios no esteroideos, algunos antibióticos, diuréticos, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, bloqueadores de receptores de la angiotensina II, gliflozinas y algunos inhibidores de la bomba de protones [1,3,4]. Se recomienda administrar ácido folínico por vía oral o intravenosa durante las 24 a 36 horas después del inicio de la infusión de dosis altas de metotrexato [3,4]. El ácido folínico parece desplazar al metotrexato de su sitio de unión a la dihidrofolato reductasa, sobre todo en las células no cancerosas, por lo que el metotrexato se libera a la circulación y posteriormente se elimina por la orina. Sin embargo, el ácido folínico y otras medidas preventivas a veces son insuficientes, y la concentración plasmática del metotrexato sigue siendo demasiado alta [2-4]. La eliminación extracorpórea —por ejemplo, las diferentes técnicas de diálisis— tiene una eficacia limitada para reducir las concentraciones plasmáticas de metotrexato [2,4].
¿Qué hay de nuevo?
La glucarpidasa es una enzima bacteriana recombinante que, mediante su actividad hidrolítica, convierte al metotrexato en dos metabolitos inactivos principales. La glucarpidasa no atraviesa la membrana celular y no actúa sobre el metotrexato intracelular [2,3].
En EE UU, la glucarpidasa se autorizó en 2012 para reducir las concentraciones plasmáticas de metotrexato cuando la eliminación se retrasa debido a la insuficiencia renal [3,4]. Para este problema, algunas guías para la práctica clínica consideran que la glucarpidasa es una opción [2,3].
En 2022, se otorgó el permiso de comercialización a la glucarpidasa en la UE para una indicación similar a la de EE UU. Por lo tanto, es oportuno revisar su evaluación clínica [2,3]. El permiso de comercialización de la glucarpidasa es irrelevante para el uso del metotrexato en dosis bajas, como inmunosupresor para tratar enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide [1,2].
Para los pacientes que han recibido dosis altas de metotrexato como tratamiento para el cáncer, ¿reduce la glucarpidasa las concentraciones plasmáticas excesivamente altas de metotrexato? ¿Limita los efectos adversos graves dependientes de la dosis de este citotóxico? Y ¿cuáles son sus efectos adversos?
Ensayos clínicos no comparativos. La evaluación de la glucarpidasa se basa principalmente en cuatro ensayos clínicos no comparativos con protocolos similares que se combinaron para hacer el análisis [2]. En total, para el análisis de la eficacia se incluyó a 169 pacientes con una eliminación lenta de metotrexato a pesar de las medidas preventivas y la administración de ácido folínico [2,3,6]. La mediana de la edad de los pacientes fue de 20 años, y alrededor del 10% eran menores de 12 años. La mediana de la dosis de metotrexato por vía intravenosa que habían recibido los pacientes fue de 5 g/m2. En el momento de inscribirse, la mediana de la concentración plasmática de metotrexato era de alrededor de 12 micromol/l. La mediana del plazo transcurrido entre la administración de metotrexato y la de la glucarpidasa fue de tres días. En todos los pacientes, se mantuvieron la hidratación, la alcalinización de la orina y la administración de ácido folínico [2,3,6].
Reducción rápida y sostenida de la concentración plasmática de metotrexato. Después de administrar una sola dosis de glucarpidasa, el 61,5% de los pacientes tuvieron una reducción rápida (en menos de 15 minutos) y sostenida (hasta 8 días) de la concentración plasmática de metotrexato por debajo del límite de 1 micromol/l [2,7]. Basándose en un análisis de los 139 pacientes inscritos en 3 de estos 4 ensayos clínicos, el 19% experimentó un “rebote” de la concentración plasmática de metotrexato, definido como un aumento de esta concentración después de una reducción inicial. La mediana del aumento máximo fue de 1,6 micromol/l. Un solo paciente tuvo un aumento de más de 10 micromol/l. La mediana del plazo transcurrido hasta la aparición del “rebote” fue de 64 horas [2].
El impacto de la glucarpidasa sobre los efectos adversos del metotrexato (trastornos gastrointestinales y hematológicos, mucositis, etc.) no estuvo entre los criterios principales de valoración [2]. Por lo general, después de administrar glucarpidasa se informaron esos efectos adversos, que provocaron la muerte de alrededor del 3% de los pacientes [2,7]. A falta de un grupo control, se desconoce si la glucarpidasa reduce la frecuencia o la gravedad de los efectos adversos del metotrexato, o si reduce la mortalidad.
Efectos adversos en aproximadamente un 10% de los pacientes: parestesia, enrojecimiento, reacciones de hipersensibilidad (en algunos casos, con retraso). Dado que la glucarpidasa es una proteína, se puede prever que ocurran reacciones de hipersensibilidad y reacciones relacionadas con la infusión [8]. La evaluación de los efectos adversos se basa principalmente en los datos de seis ensayos clínicos (incluyendo los cuatro descritos arriba) con un total de 489 pacientes [2]. A falta de un grupo control, es difícil analizar estos datos y, sobre todo, distinguir entre los efectos adversos de la glucarpidasa y los de la dosis alta de metotrexato [2].
En los ensayos clínicos, se informó un evento adverso que los investigadores asociaron a la glucarpidasa en el 11% de los pacientes, principalmente parestesia, enrojecimiento y cefalea [2]. Se notificaron reacciones de hipersensibilidad, en algunos casos varios días después de la administración de la glucarpidasa. Tres casos se consideraron graves, incluyendo una reacción anafiláctica [2].
Hacer un intervalo entre la administración del ácido folínico y de la glucarpidasa. El ácido folínico es un sustrato de la glucarpidasa, por lo que existe el riesgo de que esta última reduzca la concentración y eficacia del ácido folínico [2]. Para evitar esta posible interacción, se recomienda un intervalo de al menos 2 horas entre la administración del ácido folínico y de la glucarpidasa [2,8].
Otras prácticas recomendadas incluyen: administrar glucarpidasa durante las 48 a 60 horas después de iniciar la infusión de metotrexato; continuar midiendo la concentración plasmática de metotrexato; y continuar administrando ácido folínico durante varios días, debido al riesgo de “rebote” [2,3,9].
En la práctica
La eliminación lenta del metotrexato después de la administración de dosis altas en pacientes con cáncer es un problema grave que puede poner en riesgo la vida. Cuando parece que el ácido folínico y las medidas preventivas no farmacológicas no son suficientes para reducir la concentración plasmática de metotrexato, la glucarpidasa es una opción a considerar, a pesar de la incertidumbre sobre su eficacia para limitar los efectos adversos del metotrexato.
Revisión de la literatura hasta el 27 de abril de 2023
En respuesta a nuestra solicitud de información, Serb nos proveyó documentos detallados, incluyendo el dossier enviado a la Autoridad de Salud de Francia, así como elementos relacionados con el empaquetado.