Ensaios Clínicos Questionados

Em 2023, a Daiichi Sankyo e a Merck decidiram colaborar no desenvolvimento e na comercialização conjunta de patritumabe deruxtecana, ifinatamabe deruxtecana e raludotatug deruxtecana em todo o mundo, exceto no Japão, onde a Daiichi Sankyo mantém direitos exclusivos. Essa colaboração combina a experiência consolidada da Daiichi Sankyo em conjugados anticorpo-fármaco (ADC, do inglês Antibody–Drug Conjugate) e na tecnologia DXd com a ampla experiência da Merck em oncologia e sua capacidade de desenvolvimento clínico, com o objetivo de expandir o uso dos ADC em diversos tipos de câncer.

Recentemente, o estudo pivotal Ideate-Lung02, que utiliza ADCs e incorpora o deruxtecana como agente citotóxico ativo, foi suspenso globalmente.

A Daiichi Sankyo e a Merck & Co, após detectarem uma incidência maior do que a esperada de doença pulmonar intersticial grau 5, interromperam o ensaio em pacientes com câncer de pulmão de pequenas células previamente tratados com terapias à base de platina. O registro europeu de ensaios clínicos inicialmente relatou “suspensões temporárias” em dez países, mas posteriormente a empresa confirmou uma suspensão global.

De acordo com o acordo de 2023, Daiichi e Merck dividiram os pagamentos conforme o avanço dos projetos individuais, com pagamentos iniciais de grande valor associados ao progresso de patri-dxd e ifinata-dxd. O programa Ideate-Lung02 constitui um dos três estudos pivotais do ifinatamabe deruxtecana (ifinata-dxd), um ADC direcionado ao alvo B7-H3.

A combinação com patritumabe deruxtecana já havia falhado em seu estudo confirmatório, ao não demonstrar benefício em sobrevida global, além de registrar mortes relacionadas ao tratamento, incluindo por doença pulmonar intersticial. O Ideate-Lung02 avançou para a fase 3, mas dados apresentados na World Lung Conference 2024 já haviam indicado problemas de toxicidade em doses elevadas. Embora os pesquisadores não tenham relatado mortes por doença pulmonar intersticial nessa fase, um caso de grau 2 levou à interrupção do tratamento.

A experiência acumulada com o deruxtecana reforça o sinal de risco pulmonar como um evento adverso de especial interesse, exigindo monitoramento rigoroso, estratégias de detecção precoce e critérios estritos para interrupção do tratamento.

A toxicidade pulmonar não afeta apenas Merck e Daiichi. A AstraZeneca comercializa, em parceria com a Daiichi, dois ADCs importantes com a mesma plataforma: Enhertu e Datroway. O Enhertu transformou o tratamento do câncer de mama HER2, mas a bula nos Estados Unidos inclui advertências sobre doença pulmonar intersticial e pneumonite. O Datroway obteve aprovação regulatória com advertências semelhantes, após enfrentar questionamentos sobre eventos pulmonares e resultados inconsistentes em sobrevida global.

O registro europeu também revelou a suspensão temporária do Tropion-Lung15, um dos estudos de fase 3 do Datroway, devido ao aumento de casos de doença pulmonar intersticial de alto grau. Esse ensaio avalia o datopotamabe deruxtecana isoladamente ou em combinação com Tagrisso, em comparação com quimioterapia, em câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) com mutação no EGFR (receptor do fator de crescimento epidérmico).

Enquanto isso, o terceiro ativo relevante da parceria Daiichi/Merck, o raludotatug deruxtecana (anti-CDH6), gera expectativas devido à sua atividade preliminar, embora também tenha apresentado sinais de doença pulmonar intersticial.

Esse padrão sugere um desafio estrutural da plataforma deruxtecana, que pode influenciar a avaliação risco-benefício de toda essa classe terapêutica