Innovación

Como tratamiento adyuvante: Nada nuevo

En un ensayo clínico aleatorizado controlado con placebo con 1.177 pacientes, no se demostró que el tratamiento con pembrolizumab después de la cirugía y la quimioterapia citotóxica alargara la supervivencia tras una mediana de seguimiento de cuatro años, aunque provocó una mayor incidencia de efectos adversos graves.

Como tratamiento neoadyuvante y adyuvante: Puede ser de ayuda

En un ensayo clínico aleatorizado controlado con placebo con 797 pacientes, añadir pembrolizumab a la quimioterapia antes de la cirugía y continuarlo en monoterapia después de la cirugía redujo la mortalidad tras una mediana de seguimiento de 2,5 años (28% frente al 36%). Sin embargo, causó una mayor incidencia de eventos adversos graves (42% frente a 33%), con un exceso de mortalidad al inicio del tratamiento. No se demostró que administrar este tratamiento tanto antes como después de la cirugía sea más eficaz que administrarlo solo antes de la cirugía, aunque expone a los pacientes a los efectos adversos del pembrolizumab durante un período más largo.

KEYTRUDA – pembrolizumab concentrado para solución para infusión intravenosa

MSD

• Inmunoestimulante; inhibidor de los puntos de control inmunitario (PD-1)
• Nuevas indicaciones:
  • “en monoterapia (…) como tratamiento adyuvante para adultos con carcinoma pulmonar no microcítico con riesgo alto de recaída tras la resección completa y la quimioterapia basada en platino”.
  • “en combinación con quimioterapia que incluya platino, como tratamiento neoadyuvante, y posteriormente administrado en monoterapia como tratamiento adyuvante (…) para tratar el carcinoma pulmonar no microcítico resecable con riesgo alto de recaída en adultos”. [Procedimientos centralizados de la UE]

El tratamiento de elección para los pacientes con cáncer pulmonar no microcítico operable es la extirpación quirúrgica. El riesgo de recaída aumenta con el grado de diseminación del cáncer. La quimioterapia citotóxica con platino administrada antes de la cirugía (tratamiento neoadyuvante) o después de la cirugía (tratamiento adyuvante) aumenta la proporción de pacientes que siguen vivos a los cinco años en aproximadamente 5 puntos porcentuales, a costa de efectos adversos graves y a veces mortales [1-5].

En el tratamiento neoadyuvante, añadir nivolumab (un inmunoestimulante inhibidor de PD-1) a la quimioterapia citotóxica parece alargar la supervivencia (a). En el tratamiento adyuvante, no se ha demostrado que el atezolizumab (un inmunoestimulante inhibidor de PD-L1) reduzca la mortalidad [1, 2, 6, 7].

La Unión Europea autorizó el inhibidor de PD-1 pembrolizumab para dos indicaciones en pacientes con cáncer pulmonar no microcítico operable con alto riesgo de recaída: como tratamiento adyuvante tras la quimioterapia; y como tratamiento neoadyuvante en combinación con quimioterapia, administrado después como monoterapia adyuvante [3, 5].

Únicamente después de la cirugía: no se ha demostrado que alargue la supervivencia. Un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo evaluó al pembrolizumab como tratamiento adyuvante en 1.177 pacientes. El estado físico de estos pacientes era bueno, y la mediana de edad era de 65 años. La mayoría había recibido quimioterapia citotóxica tras la cirugía. Se les empezó a administrar pembrolizumab o un placebo durante los tres meses siguientes a la quimioterapia citotóxica, y este tratamiento se continuó durante un año [5].

Tras una mediana de seguimiento de 47 meses, la mortalidad fue de aproximadamente un 25% en ambos grupos. La mediana del plazo transcurrido hasta la recaída del cáncer (según la evaluación radiológica) o la muerte (el criterio principal de valoración) fue de 54 meses en el grupo pembrolizumab,frente a 43 meses en el grupo placebo (diferencia estadísticamente significativa) [5].

Tanto antes como después de la cirugía: en un ensayo clínico, menor mortalidad a los 30 meses, pero exceso de mortalidad en una fase más temprana. El pembrolizumab se ha evaluado como tratamiento combinado neoadyuvante y adyuvante en un ensayo clínico aleatorizado doble ciego con 797 pacientes. Estos pacientes se encontraban en buen estado físico, y la mediana de edad era de 64 años. Tras la aleatorización, recibieron o bien la combinación de pembrolizumab + quimioterapia citotóxica como tratamiento neoadyuvante (durante cuatro ciclos de tres semanas) seguido de pembrolizumab solo como tratamiento adyuvante (durante un máximo de 13 ciclos), o bien la combinación de placebo + quimioterapia como tratamiento neoadyuvante seguido de placebo solo tras la cirugía [3, 4].

Basándose en esta comparación, es imposible aislar el efecto de pembrolizumab como tratamiento neoadyuvante de su efecto como tratamiento adyuvante. Según la asesoría científica proporcionada por la EMA, esto habría sido posible si el diseño del estudio hubiera incorporado una segunda ronda de aleatorización [3].

Tras una mediana de seguimiento de 30 meses, la mortalidad fue del 28% en el grupo pembrolizumab frente al 36% en el grupo placebo (diferencia estadísticamente significativa). Sin embargo, el análisis de las curvas de supervivencia muestra que no se observó un efecto beneficioso del pembrolizumab hasta el mes 16, y hubo un exceso de mortalidad antes de este período [3].

El análisis de estos resultados junto con los del ensayo clínico del pembrolizumab únicamente como tratamiento adyuvante sugiere que la eficacia observada es atribuible principalmente a su uso como tratamiento neoadyuvante. Pero a falta de un ensayo clínico específico, no se puede confirmar esta hipótesis.

No hubo diferencias entre los grupos en cuanto al cambio en las puntuaciones de la calidad de vida [3].

Mayor incidencia de efectos adversos graves, a veces mortales. En estos dos ensayos clínicos no surgieron efectos adversos previamente desconocidos del pembrolizumab. Sus principales efectos adversos consisten en trastornos autoinmunes que afectan varios órganos, incluyendo trastornos endocrinos irreversibles [3, 5, 8].

En ambos ensayos clínicos se produjeron más eventos adversos graves en los grupos pembrolizumab que en los grupos placebo: en el 24,5% frente al 15% en el ensayo clínico como tratamiento adyuvante, y en el 42% frente al 33% en el ensayo clínico que lo combinó como tratamiento neoadyuvante y adyuvante. La incidencia de efectos adversos mortales fue del 1,9% frente al 1% en el ensayo clínico como tratamiento adyuvante, y del 6,6% frente al 3,8% en el otro ensayo clínico [3-5].

En la práctica, añadir pembrolizumab a la quimioterapia antes de la cirugía y continuarlo después de la cirugía como monoterapia (durante aproximadamente un año en total) es una opción para los pacientes con cáncer pulmonar operable. Pero a falta de una comparación directa, no se sabe si esta opción aporta o no un beneficio en comparación con la administración de pembrolizumab únicamente antes de la cirugía (durante unos tres meses).

1. En un próximo número, retomaremos el análisis final del ensayo clínico que evaluó al nivolumab como complemento de la quimioterapia con platino en el tratamiento neoadyuvante de pacientes con cáncer pulmonar no microcítico [ref. 2, 6].