Precauciones

No usar durante siete años

En septiembre de 2024, la FDA aprobó la combinación xanomelina-trospio (Cobenfy), el primer fármaco en su clase para tratar la esquizofrenia en adultos [1]. Este producto combinado de dosis fija (una proporción de dosis preestablecida de cada principio activo) se presenta en forma de cápsula y se administra por vía oral dos veces al día.

A diferencia de los antipsicóticos más antiguos, que bloquean los receptores de la dopamina en el sistema nervioso, la combinación xanomelina-trospio actúa sobre los receptores muscarínicos [2].

La combinación de xanomelina-trospio está contraindicada en personas con retención urinaria e insuficiencia hepática moderada o grave, entre otras contraindicaciones. Puede causar retención urinaria y disminución de la motilidad gastrointestinal, entre otros efectos adversos.

Los datos de alta calidad procedentes de ensayos clínicos con xanomelina-trospio se limitan a estudios de pacientes con esquizofrenia activa. Estos ensayos fueron de corta duración (cinco semanas) y no compararon la combinación xanomelina-trospio con fármacos antipsicóticos de segunda generación como la olanzapina (Zyprexa y genéricos), quetiapina (Seroquel y genéricos) y la risperidona (Risperdal y genéricos). Por estas razones, y debido a que la combinación xanomelina-trospio tiene importantes contraindicaciones, advertencias y precauciones, el Grupo de Investigación en Salud de Public Citizen la ha clasificado como No usar durante siete años.

Acerca de la esquizofrenia y los antipsicóticos
La esquizofrenia es una enfermedad mental grave y crónica que afecta el modo en que una persona piensa, siente y se comporta [3].

La enfermedad se caracteriza por distorsiones sustanciales en la cognición, la emoción y otros comportamientos que perjudican las funciones sociales y de autocuidado y la capacidad para trabajar.

Los síntomas incluyen alucinaciones (percepciones sensoriales falsas), delirios (creencias falsas persistentes), pensamiento desorganizado, disminución de la expresión verbal y emocional, y apatía (falta de motivación habitual). Dado que la esquizofrenia es difícil de diagnosticar y no hay pruebas biológicas que confirmen su presencia, se debe tener en cuenta que no es apropiado asignar el diagnóstico de esquizofrenia si los síntomas predominantes más preocupantes son la depresión, la manía o ambas (trastorno bipolar).

Aproximadamente el 1% de la población padece esquizofrenia. Cada año surgen nuevos casos en 1,5 de cada 10.000 personas [4]. La enfermedad se suele diagnosticar por primera vez en adolescentes o adultos jóvenes, y suele requerir muchos años de tratamiento [5]. En la mayoría de los casos se desconocen las causas y la fisiopatología de la esquizofrenia.

Para el manejo de la esquizofrenia, además de los tratamientos psicosociales individualizados (por ejemplo, manejo del caso, apoyo familiar y laboral, y psicoterapia), se recomienda el uso de antipsicóticos como tratamiento de primera línea [6].

Los antipsicóticos de primera generación, como la clorpromazina (solo genéricos), se utilizan con menos frecuencia que los de segunda generación, como la olanzapina, porque el uso prolongado de los fármacos de primera generación aumenta considerablemente el riesgo de que una persona desarrolle trastornos del movimiento debilitantes. Estos trastornos incluyen acatisia (inquietud, nerviosismo), parkinsonismo (lentitud, rigidez, temblores), distonía (contracciones, movimientos involuntarios) y discinesia tardía (movimientos involuntarios múltiples y crónicos de cara, brazos y piernas) [7].

Los antipsicóticos de segunda generación aumentan el riesgo de aumento de peso y de enfermedades metabólicas, como la diabetes y el colesterol alto (hiperlipidemia). Aunque son beneficiosos para muchas personas con esquizofrenia, los antipsicóticos de segunda generación pueden producir efectos adversos graves, similares a los de los fármacos de primera generación, o no conseguir aliviar algunos síntomas psicóticos, especialmente el deterioro cognitivo y la apatía [8].

El nuevo fármaco antipsicótico
La combinación de xanomelina-trospio se desarrolló como alternativa a los fármacos dopaminérgicos que han sido el pilar del tratamiento de la esquizofrenia durante mucho tiempo. La xanomelina es un agonista de los receptores muscarínicos, lo que significa que activa los interruptores de la membrana celular controlados por la acetilcolina (un neurotransmisor distinto de la dopamina) [9]. El trospio es un antagonista de los receptores muscarínicos, lo que significa que bloquea la actividad de la acetilcolina.

Aunque la FDA no había aprobado anteriormente la xanomelina, el trospio solo (solo genéricos) se aprobó en 2004 como tratamiento de la vejiga hiperactiva [10].

Eli Lilly desarrolló la xanomelina como posible tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. El desarrollo del fármaco se suspendió debido a los intolerables efectos adversos que provocaba cuando se utilizaba solo. Bristol Myers Squibb, que desarrolló la combinación de xanomelina-trospio para la esquizofrenia, añadió trospio para limitar los efectos adversos de la xanomelina en los tejidos periféricos, es decir, las células nerviosas fuera del cerebro y la médula espinal.

Ensayos clínicos
La FDA aprobó la combinación de xanomelina-trospio para el tratamiento de la esquizofrenia en adultos [11], en base a los resultados de tres ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo, de los cuales solo dos se destacan en la información para la prescripción [12].

Como parte de la aprobación, la FDA también exigió al fabricante que realizara estudios postcomercialización para evaluar los efectos del uso de xanomelina-trospio en el embarazo y la lactancia, y en personas de 18 años o menos. También exigió la realización de estudios para aclarar las preocupaciones sobre los efectos adversos que el fármaco puede causar en los riñones, el hígado y el páncreas [13].

Los tres ensayos pivotales compararon xanomelina-trospio con placebo y tuvieron diseños casi idénticos [14]. Todos fueron ensayos de doble ciego, de cinco semanas de duración, en los que las dosis de xanomelina-trospio se ajustaron hasta un máximo de 125 miligramos (mg) de xanomelina y 30 mg de trospio, dos veces al día.

En cada ensayo participaron adultos de entre 18 y 65 años que experimentaron un episodio agudo de esquizofrenia que requirió hospitalización. Se excluyeron los adultos con trastorno por consumo de alcohol, depresión mayor, trastorno de estrés postraumático y trastorno obsesivo-compulsivo.

En los tres ensayos clínicos se aleatorizó a 610 sujetos por igual para recibir xanomelina-trospio o placebo. El ensayo más pequeño incluyó a 182 sujetos, y el más grande 252. Todos los ensayos se realizaron en varios centros de investigación y se concentraron en EE UU, aunque un estudio incluyó muchos centros de Ucrania. Cabe destacar que la mayoría de los participantes eran negros (más del 58%) y varones (más del 69%).

El criterio de valoración principal preespecificado para los ensayos pivotales fue el cambio con respecto a la situación basal en la Escala del Síndrome Positivo y Negativo (Positive and Negative Syndrome Scale o PANSS), una puntuación estandarizada compuesta por 30 preguntas breves que evalúan la gravedad (de 1 = ausente, a 7 = extrema) de los síntomas positivos (por ejemplo, alucinaciones), negativos (por ejemplo, retraimiento social) y psicopatológicos generales (por ejemplo, ansiedad o depresión) que caracterizan a la esquizofrenia.

Los tres ensayos mostraron que, al cabo de cinco semanas, los sujetos de los grupos de xanomelina-trospio y placebo presentaron mejoras significativas en sus puntuaciones de la PANSS. Sin embargo, los sujetos que recibieron el fármaco tuvieron una mayor, aunque pequeña, mejoría de los síntomas comparado con su situación basal (en promedio, unos 8 a 12 puntos más que los del grupo placebo). Cabe destacar que las dosis máximas más bajas (100 mg de xanomelina y 20 mg de trospio) resultaron igual de eficaces que las dosis más altas.

Para evaluar la seguridad, la FDA revisó los datos de unos 1.600 sujetos que estuvieron expuestos al menos a una dosis de xanomelina-trospio; 340 de estos sujetos formaban parte de los ensayos pivotales aleatorizados. De todos los sujetos incluidos en las evaluaciones de seguridad, solo 145 estuvieron expuestos al fármaco durante 12 meses o más. Se registraron cuatro muertes, todas ellas en sujetos del grupo tratado con xanomelina-trospio. Dos muertes se relacionaron con el consumo de metanfetaminas y dos no tuvieron explicación; la FDA determinó que era “improbable” que estas muertes estuvieran relacionadas con la exposición aguda a la xanomelina-trospio.

Los efectos adversos, que fueron significativamente más frecuentes en el grupo de xanomelina-trospio, fueron náuseas, vómitos, estreñimiento, hipertensión y sequedad de boca. Cada uno de estos efectos adversos se produjo entre el 5% y el 19% de los pacientes que recibieron xanomelina-trospio. La acatisia se manifestó en el 2,1% de los pacientes tratados con xanomelina-trospio y en el 0,6% de los que recibieron placebo. Las enfermedades metabólicas (por ejemplo, aumento de peso o colesterol elevado) no difirieron notablemente entre los sujetos en los grupos de xanomelina-trospio y placebo. La retención urinaria, que en raras ocasiones fue grave, se observó en casi el 4% de todos los sujetos tratados con xanomelina-trospio.

¿Qué hacer?
Si padece los síntomas graves de la esquizofrenia o participa en el cuidado o apoyo de un adulto con esquizofrenia, la xanomelina-trospio es un tratamiento novedoso que debe conocer. No inicie, interrumpa ni modifique su tratamiento con antipsicóticos sin la participación directa de un especialista en salud mental autorizado.

Los ensayos clínicos con xanomelina-trospio solo tuvieron una duración de cinco semanas y no compararon el fármaco con los antipsicóticos de segunda generación. Por estas razones, y porque el fármaco tiene importantes contraindicaciones y problemas de seguridad, el Grupo de Investigación en Salud de Public Citizen ha clasificado a la combinación de xanomelina-trospio como No usar durante siete años.