Reacciones Adversas

Niños expuestos a progestágenos en el útero: ¿más cánceres?

La progesterona es una hormona natural que secretan principalmente los ovarios y la placenta. Contribuye a que continúe el embarazo [1,2].

La hidroxiprogesterona, un derivado de la progesterona, se ha usado desde mediados del siglo XX en varios países europeos, sobre todo para prevenir el aborto espontáneo y el parto prematuro. Las embarazadas y sus fetos se expusieron a este medicamento, sin ninguna evidencia de su eficacia, cuando se disponía de muy pocos datos sobre sus efectos adversos a largo plazo en los niños expuestos [1,3-8].

En junio 2024, el PRAC recomendó que se suspendieran los permisos de comercialización europeos de los productos que contienen hidroxiprogesterona, debido a la falta de datos que demuestren su eficacia para prevenir el parto prematuro y el riesgo de cáncer en los niños expuestos en el útero [9].

En agosto de 2024, la Agencia Francesa de Productos para la Salud (ANSM) anunció la suspensión del permiso de comercialización del caproato de hidroxiprogesterona (el último producto con hidroxiprogesterona que quedaba en el mercado francés) [10].

De manera más general, ¿cuáles son los principales datos disponibles en 2024 sobre el riesgo de cáncer en niños expuestos a un progestágeno en el útero?

234 niños expuestos a la hidroxiprogesterona en el útero, con seguimiento durante una mediana de 50 años. Se realizó un estudio de cohorte, publicado en 2022, usando los datos de más de 18.000 “pares” de madre-hijo que habían recibido atención prenatal entre 1959 y 1966. En los descendientes de esta cohorte, se identificaron los diagnósticos de cáncer hasta 2019 en el Registro de Cáncer de California, uno de los registros de cáncer más grandes en EE UU [7,8].

234 niños (mismo número de niños y niñas) estuvieron expuestos a la hidroxiprogesterona en el útero, y 18.517 no se expusieron. Se les dio seguimiento durante una mediana de 50 años.

Las madres de los 234 niños expuestos en el útero habían recibido 2,4 inyecciones en promedio durante el embarazo. En el 70% de los casos, habían recibido la primera dosis durante el primer trimestre. Aproximadamente un 40% de las inyecciones de hidroxiprogesterona se habían administrado en un contexto de riesgo de aborto espontáneo [7].

Aumento del riesgo de cáncer tras la exposición durante el primer trimestre del embarazo. Se diagnosticaron 23 cánceres entre los 234 niños expuestos en el útero (todos antes de los 50 años, incluyendo dos casos diagnosticados antes de cumplir 18), versus 985 cánceres en los 18.517 controles no expuestos [7].

Después de tomar en cuenta diferentes factores de confusión, como el año de nacimiento y el índice de masa corporal de la madre, se observó que el riesgo de cáncer era mayor en los niños expuestos a la hidroxiprogesterona durante el primer trimestre que en los que no se expusieron, con un cociente de riesgos ajustado (aHR) de 2,6 (intervalo de confianza del 95% [IC95]: 1,6-4,1) [7]. No se demostró que exista tal asociación tras la exposición durante el segundo y el tercer trimestre del embarazo, pero dado que el número de niños expuestos únicamente durante esos períodos fue muy pequeño (69), no se puede descartar ese riesgo.

El riesgo de cáncer pareció aumentar con el número de inyecciones: alcanzó un aHR de 3,1 con tres inyecciones o más (IC95: 1,3-7,1).

Los análisis de subgrupo, en números más pequeños de niños, coincidieron con un aumento del riesgo de cáncer colorrectal, prostático y cáncer cerebral infantil tras la exposición a la hidroxiprogesterona durante el primer trimestre en comparación con la ausencia de exposición.

Una de las hipótesis propuestas por los autores para explicar el aumento del riesgo es su efecto alterador del sistema endocrino al inicio del embarazo, que afectó tanto a niñas como a niños durante este período. Sin embargo, el riesgo de cáncer pareció ser mayor en los niños sin importar en qué momento del embarazo ocurrió la exposición [7].

Nuestra búsqueda bibliográfica no identificó otros estudios rigurosos que se relacionaran con el riesgo de cáncer varias décadas después de la exposición a la hidroxiprogesterona en el útero.

Además, la Agencia Internacional de Investigación sobre el Cáncer (IARC, por sus siglas en inglés) de la OMS clasifica a los progestágenos como “probablemente carcinogénicos para los humanos” o “posiblemente carcinogénicos para los humanos” [9].

Las agencias sanitarias son lentas para proteger a las embarazadas y a sus hijos. La hidroxiprogesterona se autorizó en EE UU en la década de 1950 para prevenir el aborto espontáneo. Las dudas sobre su eficacia y el riesgo de malformaciones cardíacas en los lactantes expuestos se empezaron a vislumbrar en la década de 1970. Tras un largo período de debate, finalmente se retiró su permiso de comercialización en EE UU debido a la falta de datos que respaldaran su eficacia, y en ese país la hidroxiprogesterona no se comercializa desde 2020 [7].

No fue sino hasta mediados de 2024 que finalmente se reconoció a nivel europeo que el balance riesgo-beneficio de la hidroxiprogesterona es desfavorable para las embarazadas. Como parte de su reevaluación, el PRAC había solicitado previamente a las farmacéuticas que proporcionaran todos los datos disponibles sobre, en particular, la genotoxicidad in vivo e in vitro, la carcinogenicidad, y la toxicidad reproductiva y para el desarrollo [9,11].

También se les solicitó que proporcionaran una revisión de los datos disponibles sobre el riesgo de cáncer en los niños expuestos en el útero a la hidroxiprogesterona [8,11,12].

¿Y qué hay de la progesterona? Hay otros progestágenos autorizados para prevenir el aborto espontáneo al inicio del embarazo, como la progesterona en cápsulas blandas para administración oral o vaginal. Sin embargo, debido a la falta de eficacia demostrada para este problema, se la retiró de la lista de medicamentos reembolsables del sistema del seguro médico francés en 2017 [13,14].

A mediados de 2024, nuestra revisión de literatura no identificó ningún estudio epidemiológico riguroso sobre las consecuencias a largo plazo para los niños expuestos en el útero a suplementos de progesterona.

Medicamentos hormonales durante el embarazo: recordemos el desastre DES. A comienzos de 2025, la evaluación del riesgo de cáncer en los niños expuestos a la hidroxiprogesterona en el útero se basa en evidencia de baja calidad, pero es posible que exista un vínculo causal. También se puede cuestionar el posible riesgo de cáncer en los niños expuestos a suplementos de progesterona en el útero.

Esta situación nos recuerda el desastre del dietilestilbestrol (DES), y justifica que se actúe con precaución. El DES es un estrógeno sintético no esteroide y es un alterador endocrino. Se usó en embarazadas entre las décadas de 1950 y 1970 para prevenir el aborto espontáneo, pero no se había demostrado que fuera eficaz. Millones de mujeres en todo el mundo tomaron DES durante el embarazo. Sus hijos se expusieron a sus efectos nocivos (cánceres, malformaciones de los órganos genitales internos, etc.), y sus nietos padecieron el riesgo de parto prematuro con consecuencias que en ocasiones fueron graves [15].

Es inaceptable que se siga exponiendo a las embarazadas y a sus hijos a medicamentos sin eficacia probada que se autorizaron hace décadas, sobre todo cuando emergen señales de seguridad.