Reacciones Adversas

Establecer si una persona se ha suicidado o ha intentado suicidarse, en casi todos los casos, debería ser relativamente fácil. Sin embargo, como ocurre con muchos otros aspectos de la psiquiatría, esta determinación puede ser negociada, oscurecida e influenciada por conflictos de interés de tipo comercial [1].

Ensayos aleatorizados
Se han eliminado muchos suicidios e intentos de suicidio de los informes de los ensayos aleatorizados que se han publicado, y estas omisiones están sesgadas, favoreciendo a los fármacos sobre el placebo [1-3]. Por lo tanto, los metaanálisis de eventos suicidas basados en informes publicados subestiman el riesgo de suicidio atribuible a los fármacos antidepresivos.

Cabría pensar que el suicidio es un criterio de valoración estricto, y que los análisis que hacen los reguladores de los informes de estudios clínicos que les entregan los fabricantes son confiables, pero no es así.

Thomas Laughren, funcionario de la FDA, fue responsable del metaanálisis de 2006 que incluyó a 100.000 participantes en ensayos de medicamentos para la depresión controlados con placebo [4]. Cinco años antes, había publicado un artículo [5], también usando datos de la FDA, donde la tasa de suicidio de los pacientes asignados aleatoriamente a medicamentos para la depresión fue 10 veces más alta que lo que informó cuando la FDA fue cuestionada sobre el tema del suicidio [4].

En su artículo de 2001, Laughren no comentó un hecho sorprendente, que la tasa de suicidio fue cuatro veces mayor con el medicamento que con placebo, que fue una diferencia estadísticamente significativa (P = 0,03, mi cálculo). Cuando Laughren dejó la FDA tras haber ocultado el problema del suicidio, fundó Laughren Psychopharm Consulting, de la que él mismo fue director [1].

La FDA informó que los medicamentos para la depresión aumentaron significativamente la conducta suicida (preparación para el suicidio o algo peor) en pacientes menores de 25 años (odds ratio [OR]: 2,30; p = 0,04) [4]. En pacientes mayores de 24 años, no se observó dicha relación (OR: 0,87; p = 0,48). Sin embargo, el extenso metaanálisis de la FDA no es fiable. La FDA, a sabiendas de que previamente las empresas la habían engañado en relación con los eventos suicidas [1], pidió a las empresas que evaluaran los posibles eventos adversos relacionados con el suicidio que ocurrieron durante los ensayos y remitieran la información a la FDA. A la FDA le convenía aceptar que la evidencia que le proporcionarían sería probablemente errónea, ya que reduciría su riesgo de ser acusada por haber cometido un error al aprobar los medicamentos.

He demostrado que el metaanálisis de la FDA subestimó gravemente el riesgo de suicidio [1]. En dicho análisis, que incluyó a 52.960 pacientes tratados con medicamentos antidepresivos, solo se registraron cinco suicidios. Sin embargo, un memorando interno de Lilly de 1990 describía nueve suicidios entre 6.993 participantes en ensayos clínicos tratados con fluoxetina [6], y en un metaanálisis de 1995 se reportaron cinco suicidios en pacientes que tomaban paroxetina, de un total de solo 2.963 participantes [7]. Y estos son solo dos de los 18 medicamentos que la FDA incluyó en su metaanálisis de ensayos controlados con placebo. Una de las razones para esta discrepancia es que la FDA solo incluyó los eventos que ocurrieron durante la fase aleatorizada de los ensayos.

También existen problemas con los grupos placebo. GlaxoSmithKline, Eli Lilly y Pfizer, añadieron casos de suicidio o intentos de suicidio al grupo placebo, aunque no se produjeron mientras los pacientes estaban aleatorizados a placebo [8]. Algunos de estos eventos ocurrieron en el período de preinclusión, antes de que los pacientes fueran aleatorizados, mientras que otros sucedieron en el grupo que recibió el fármaco activo una vez finalizada la fase aleatorizada. Esto constituye un fraude grave.

Una tercera razón por la que la FDA subestimó gravemente el riesgo de suicidio es que los análisis solo incluyeron la fase aleatorizada, no los períodos de seguimiento. El efecto de esta decisión quedó claramente demostrado en el caso de la sertralina, comercializada por Pfizer. En un metaanálisis, Pfizer encontró un cociente de riesgos de 0,52 para eventos de suicidio en adultos tratados con sertralina, al omitir todos los eventos que ocurrieron más de 24 horas después de la finalización de la fase aleatorizada [9]. Cuando Pfizer incluyó los eventos ocurridos durante un seguimiento de 30 días, se observó un aumento de los eventos de suicidio, con un cociente de riesgos de 1,47.

Es importante incluir los eventos suicidas que ocurren después de la fase aleatorizada, ya que esto refleja lo que sucede en la vida real, pues los pacientes dejarán de tomar los medicamentos en algún momento, lo que aumenta el riesgo de suicidio debido al síndrome de abstinencia [1].

En 2019, investigadores independientes volvieron a analizar los datos de la FDA e incluyeron los daños ocurridos durante el seguimiento [10-12]. Al igual que otros investigadores, descubrieron que los eventos suicidas habían sido manipulados; por ejemplo, eliminaron dos suicidios que se habían asignado erróneamente al grupo placebo en los ensayos con paroxetina [11]. En la población adulta informaron el doble de suicidios en los grupos activos que en los grupos placebo, con un odds ratio de 2,48 (IC del 95 %: 1,13 a 5,44; es decir, el resultado fue estadísticamente significativo). En marcado contraste, el análisis de la FDA no encontró un mayor riesgo de suicidio en adultos (véase más arriba).

Por lo tanto, los ensayos aleatorizados muestran que los fármacos antidepresivos aumentan el riesgo de suicidio tanto en niños como en adultos.

Seguimiento a largo plazo de ensayos aleatorizados
El seguimiento a largo plazo de los ensayos aleatorizados confirma que los fármacos antidepresivos aumentan los suicidios. Baldessarini et al. revisaron 17 ensayos y hallaron que la incidencia de ideación suicida por cada 100 personas-año fue de 3,77 (IC del 95%: 3,07 a 4,31) en los grupos que recibieron los fármacos y de 1,69 (IC del 95%: 1,21 a 2,38) en los grupos placebo [13]. Cuando los intervalos de confianza están tan separados y no se superponen, la diferencia es estadísticamente significativa.

El análisis del número de eventos arroja un resultado similar. Se registraron 134 frente a 36 eventos en 3.086 frente a 2.372 pacientes. En cuanto a intentos de suicidio o suicidio, el número de eventos fue de 42 (1,4%) frente a 10 (0,4%).

Cabe mencionar que la tasa de suicidio observada en los ensayos fue siete veces mayor que la obtenida en muestras clínicas de pacientes con trastorno depresivo mayor, y la proporción de intentos/suicidios de 2,5 fue mucho menor que en las muestras clínicas (aproximadamente 5), lo que sugiere que letalidad de los intentos de suicidio fue mayor durante los ensayos. Este hallazgo concuerda con otras observaciones. Los suicidios causados por fármacos antidepresivos a menudo ocurren sin previo aviso y se suele utilizar un método violento, por ejemplo, ahorcamiento, disparos o saltos delante de un tren, lo que prácticamente garantiza el éxito del intento de suicidio [2,14]. La estrategia más común es tomar una sobredosis de pastillas, que a menudo indica que se trata de una solicitud de ayuda.

La razón por la que los suicidios entre los que toman pastillas antidepresivas suelen incluir métodos violentes es que estos medicamentos pueden causar acatisia. El suicidio, la violencia y el homicidio con pastillas antidepresivas y otros fármacos psiquiátricos están fuertemente asociados con la acatisia [15-18], que es un estado de extrema inquietud y agitación interna. Literalmente significa que uno no puede quedarse quieto. Es posible que sienta la necesidad de tamborilear con los dedos, inquietarse, menear las piernas o caminar de un lado a otro sin parar. La acatisia no tiene por qué ser visible, pero puede causar tormento interno con ansiedad extrema. Aunque la acatisia es uno de los síntomas más peligrosos que existen, los psiquiatras a menudo la pasan por alto o la desestiman. Un libro de texto denomina a los síntomas clave de la acatisia “depresión agitada”[19].

Los estudios revisados por Baldessarini et al. presentaban un sesgo en contra del placebo [13]. En este tipo de ensayos, los pacientes casi siempre están tomando un fármaco antidepresivo antes de ser aleatorizados. Esto implica que los pacientes asignados al grupo placebo están expuestos a efectos de abstinencia, lo cual incrementa el riesgo de acatisia. Por lo tanto, se esperaría que el riesgo de suicidio fuera aún mayor que el reportado por los autores.

Estudios observacionales
Muchos estudios observacionales sobre el riesgo de suicidio son altamente engañosos y algunos incluso rozan el fraude, ya que autores con conflictos de intereses se han empeñado en demostrar que los fármacos antidepresivos no aumentan el riesgo de suicidio [1]. Sin embargo, dado que los ensayos aleatorizados también presentan deficiencias y no reflejan lo que sucede en la práctica clínica, cuando los pacientes están menos controlados, conviene considerar también los estudios observacionales.

El metaanálisis más fiable que he visto es de 2021 y sus métodos son ejemplares [20]. Los autores incluyeron estudios de cohortes y de casos y controles que involucraron a los antidepresivos más recientes, en todas las indicaciones, con resultados suicidas, y realizaron varios análisis de sensibilidad.

Los autores incluyeron 19 estudios sobre depresión y ocho sobre otras indicaciones, con un total de 1,45 millones de adultos. Los resultados de los estudios se relacionaron estrechamente con los conflictos de interés de tipo financiero de sus autores clave (p < 0,001). Los estudios sobre depresión de autores sin conflictos de intereses informaron significativamente más suicidios con fármacos antidepresivos (cociente de riesgos [CR]: 1,94; intervalo de confianza del 95 %: 1,46 a 2,59). Para el suicidio o el intento de suicidio, el riesgo relativo fue de 2,02 (1,66 a 2,46).

Estos autores también publicaron información muy preocupante sobre el ecosistema que influye en la posibilidad de publicar en revistas psiquiátricas [21]. Utilizando la información de 27 estudios, demostraron que los estudios que reportan resultados desfavorables (mayor riesgo de suicidio con la exposición a antidepresivos) tienen menos probabilidades de ser publicados en revistas psiquiátricas; los autores principales que tienen conflictos de interés de tipo financiero reportan resultados más favorables, y sus estudios se publican en las revistas psiquiátricas más prestigiosas.

El último metaanálisis de estudios observacionales previo al suyo fue publicado por Barbui et al en 2009 [22], y presenta varias deficiencias. Solo incluyó estudios con Inhibidores Selectivos de Recaptación de Serotonina (ISRS) y solo pacientes con depresión, y todos los estudios incluían a autores principales con conflictos de intereses [20]. Estos seis estudios (descritos como ocho, pero dos de ellos parecían haber sido replicados por los mismos autores), también se incluyeron en el metaanálisis de 2021.

Barbui et al. informaron que la exposición a los ISRS aumentó los suicidios en adolescentes (odds ratio [OR]: 5,81 [OR]: 1,57-21,51) y los suicidios o intentos de suicidio (OR: 1,92 [OR]: 1,51-2,44). En adultos, estas estimaciones fueron de 0,66 [OR: 0,52-0,83] y 0,57 [OR: 0,47-0,70], respectivamente, lo que indica un efecto protector de los ISRS.

Conclusiones
Los fármacos antidepresivos duplican el riesgo de suicidio, tanto en niños como en adultos. En cambio, la psicoterapia puede reducir a la mitad el riesgo de suicidio en los pacientes con mayor riesgo, es decir, aquellos hospitalizados tras un intento de suicidio [25].

Un metaanálisis de ensayos clínicos de 2024 utilizó un criterio de valoración combinado: intentos de suicidio, suicidio u otros eventos adversos psiquiátricos graves (es decir, visita a urgencias psiquiátricas u hospitalización psiquiátrica) [26], este metaanálisis demostró que la psicoterapia fue superior a los fármacos antidepresivos (odds ratio [OR]: 0,45 [0,30 a 0,67], p = 0,001); que el tratamiento combinado con fármacos antidepresivos fue mejor que el uso de fármacos solos (OR: 0,74 [0,56 a 0,96], p = 0,03); y que el tratamiento combinado fue peor que el uso de psicoterapia sola (OR: 1,96 [1,20 a 3,20], p = 0,012).

El efecto de los fármacos antidepresivos sobre la depresión es considerablemente inferior [27-29] al efecto mínimo que se puede percibir en la escala de Hamilton para la depresión [30], y un 12 % más de pacientes abandonan el tratamiento con fármacos que con placebo (P < 0,000,01) por cualquier motivo [31]. Dado que los pacientes valoran el equilibrio entre los beneficios y los daños de los fármacos al decidir si permanecen en el ensayo o lo abandonan, esto indica que el efecto global del fármaco es negativo.

Los fármacos antidepresivos no funcionan para la depresión y aumentan la incidencia del desenlace más temido, el suicidio. No puedo llegar a otra conclusión que la de que estos fármacos no se deben utilizar para la depresión. Los pacientes con depresión deben recibir tratamiento con psicoterapia y otras intervenciones psicosociales. Como era de esperar, la psicoterapia tiene un efecto duradero que, a largo plazo, claramente supera el efecto de los fármacos antidepresivos [32-37].

Al preguntar a los pacientes qué prefieren, seis veces más de ellos prefieren la psicoterapia a las pastillas [38], pero obtienen exactamente lo contrario. En Suecia, la Junta Nacional de Salud recomienda que a todos los adultos con depresión leve a moderadamente grave se les ofrezca psicoterapia, pero solo el 1% la recibe [39].

Nota: Mad in America aclara que alberga blogs de un grupo diverso de escritores y que sus publicaciones están diseñadas para servir como foro público para debatir, en términos generales, sobre la psiquiatría y sus tratamientos. Resalta que las opiniones expresadas son responsabilidad de los autores.