Reacciones Adversas

Desde 2017, el Grupo de Investigación en Salud (Health Research Group o HRG) de Public Citizen ha designado al medicamento oral tofacitinib (Xeljanz, Xeljanz ER) como No usar para la artritis reumatoide, porque existen otros medicamentos más eficaces y seguros para esta enfermedad autoinmune. Desde entonces, han surgido más evidencias de que el tofacitinib tiene riesgos especiales de producir varios efectos adversos graves, como infecciones, cáncer, coágulos sanguíneos y eventos cardiovasculares (ataque cardíaco y derrame cerebral) (véanse en el cuadro de texto los extractos de advertencias importantes que se encuentran en el etiquetado/ficha técnica del producto tofacitinib) [1, 2].

Un estudio publicado en la edición de noviembre de 2022 de la revista médica Annals of Rheumatic Diseases (Expedientes de Enfermedades Reumáticas) confirmó que el tofacitinib aumenta el riesgo de infecciones graves y de otro tipo, en comparación con el tratamiento con los inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF), que demuestran una eficacia similar en el tratamiento de la artritis reumatoide [3].

Extractos de las advertencias de caja negra en el etiquetado /ficha técnica aprobada por la FDA para el tofacitinib*
Infecciones Graves: Los pacientes tratados con tofacitinib corren un mayor riesgo de desarrollar infecciones graves que pueden desembocar en hospitalización o muerte. La mayoría de los pacientes que desarrollaron estas infecciones tomaban inmunosupresores concomitantemente, como metotrexato o corticoides.

Mortalidad: En un amplio estudio aleatorizado de seguridad postcomercialización en el que se comparó al tofacitinib de 5 mg dos veces al día, o el tofacitinib 10 mg dos veces al día, con los inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF), en pacientes con artritis reumatoide (AR) de 50 años o más con al menos un factor de riesgo cardiovascular, se observó una mayor tasa de mortalidad por cualquier causa —incluyendo la muerte súbita cardiovascular— con el tofacitinib de 5 mg dos veces al día o el tofacitinib de 10 mg dos veces al día.

Neoplasias Malignas: En pacientes tratados con tofacitinib, se han producido neoplasias malignas, incluyendo linfomas y tumores sólidos.

Trombosis: En pacientes tratados con tofacitinib, se han producido trombosis, incluyendo coágulos sanguíneos en los pulmones, venas grandes de las piernas y arterias. Muchos de estos acontecimientos fueron graves y algunos causaron la muerte.

*Algunas de estas advertencias fueron parafraseadas.

Acerca del tofacitinib y los inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF)
El tofacitinib es un potente inmunosupresor conocido como un inhibidor de la cinasa Jano (JAK) [4]. Fue aprobado por primera vez por la FDA en 2012 para el tratamiento de la artritis reumatoide, de moderada a grave, en adultos que experimentan una respuesta inadecuada al metotrexato (Trexall, Xatmep) [5]. Otros inhibidores de JAK aprobados posteriormente son el baricitinib (Olumiant) y el upadacitinib (Rinvoq); dado que la FDA considera que presentan riesgos similares a los observados con el tofacitinib, el Grupo de Investigación en Salud también los designa como No usar para la artritis reumatoide [6]. Los inhibidores de JAK se clasifican de forma más general como “Medicamentos Modificadores de la Artritis Reumatoide” (disease-modifying antirheumatic drugs o DMARD) [7]. Los DMARD se utilizan para reducir los signos y síntomas de la artritis reumatoide e, incluso en algunos casos, para ralentizar o detener el daño articular que caracteriza a esta enfermedad.

Cuando la FDA aprobó el tofacitinib, la agencia solicitó al fabricante del fármaco, Pfizer, llevar a cabo un ensayo posterior a la comercialización para considerar más a fondo las inquietudes respecto a la seguridad que surgieron durante los ensayos —los cuales resultaron en la aprobación del fármaco [8, 9]—. El 1 de septiembre de 2021, la FDA anunció que había completado su revisión de los resultados de ese ensayo posterior a la comercialización y concluyó que el tofacitinib aumentaba el riesgo de eventos cardiovasculares graves, cáncer, coágulos sanguíneos y muerte —lo suficiente para justificar un cambio en el etiquetado/ficha técnica del fármaco [10, 11]—. Ese cambio restringió el uso aprobado a los pacientes que no han respondido o no pueden tolerar los inhibidores del TNF —fármacos inyectables que se recetan con frecuencia y que la FDA aprobó para tratar la artritis reumatoide y otras enfermedades inflamatorias—.

Los inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF) actúan suprimiendo la actividad de una sustancia del organismo (TNF) que causa inflamación y que propicia enfermedades del sistema inmunitario como la artritis reumatoide, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, la espondilitis anquilosante, la artritis psoriásica y la psoriasis en placas [12]. Los medicamentos de la clase de los inhibidores del TNF incluyen infliximab (Remicade), etanercept (Enbrel), adalimumab (Humira), certolizumab pegol (Cimzia) y golimumab (Simponi).

Los resultados recientemente publicados que comparan el riesgo de infección de los inhibidores de JAK, con el de los inhibidores del TNF, proceden del mismo ensayo postcomercialización que ocasionó el cambio de etiqueta del 1 de septiembre de 2021.

Nuevo estudio sobre el riesgo de infección
El estudio de vigilancia Oral Rheumatoid Arthritis Trial (ORAL) se diseñó para comparar la seguridad del tofacitinib con la de los bloqueantes del TNF en pacientes que padecían artritis reumatoide activa (a pesar de recibir tratamiento con metotrexato), tenían 50 años o más y, además, presentaban al menos un riesgo cardiovascular (como tabaquismo, hipertensión, nivel bajo de lipoproteínas de alta densidad [a veces llamadas “colesterol bueno”], diabetes mellitus, antecedentes familiares de enfermedad prematura de las arterias coronarias o antecedentes personales de cualquier enfermedad coronaria) [13]. Una exclusión clave para este estudio fueron los pacientes con antecedentes de cáncer (excepto el cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente). Los resultados de ese estudio se publicaron en la edición del 27 de enero de 2022 de la revista médica New England Journal of Medicine. Esa publicación se centró en los resultados principales de los riesgos cardiovasculares y de cáncer. Esos resultados fueron el fundamento para la advertencia de la FDA en 2019 [14] y del cambio de etiquetado de 2021 descrito anteriormente.

El estudio de vigilancia ORAL también evaluó infecciones graves y de otro tipo (incluyendo el herpes zóster [varicela, culebrilla] y la tuberculosis) como resultados secundarios, y esos resultados se detallan en la edición de noviembre de 2022 de la revista médica Annals of Rheumatic Diseases y se describen brevemente a continuación. Tenga en cuenta que antes de este estudio ya se sabía que el riesgo de infección con la artritis reumatoide era elevado, debido a muchos factores, como la actividad de la enfermedad, la edad, otras enfermedades relacionadas y los efectos adversos del tratamiento [15].

La población del estudio de vigilancia ORAL estaba compuesta por individuos con artritis reumatoide activa, distribuidos aleatoriamente en tres grupos de la siguiente manera: 1.455 individuos recibieron 5 miligramos (mg) de tofacitinib dos veces al día, 1.456 recibieron 10 mg de tofacitinib dos veces al día y 1.451 recibieron inyecciones de uno de los dos inhibidores del TNF (40 mg de adalimumab subcutáneo, una vez cada dos semanas, o 50 mg de etanercept, una vez a la semana) [16]. El ensayo se desarrolló entre marzo de 2014 y julio de 2020, y la mediana del período de seguimiento fue de cuatro años.

Las infecciones más frecuentes observadas en este estudio de vigilancia (al menos un 4% de casos nuevos por cada tipo de infección en todos los grupos de tratamiento) fueron las infecciones de las vías respiratorias altas, bronquitis, infecciones de las vías urinarias, herpes zóster, resfriado común, neumonía, sinusitis, faringitis, gripe y tuberculosis latente [17].

Los resultados del estudio de vigilancia ORAL revelaron que era más probable que se produjeran infecciones graves y de otro tipo con el tratamiento con tofacitinib, que con el tratamiento con inhibidores del TNF [18]. Estas diferencias fueron especialmente acusadas con la dosis de 10 mg de tofacitinib dos veces al día, pero tendieron a ser significativas incluso con la dosis de 5 mg dos veces al día [19]. Otros análisis demostraron que, en los tres grupos, el riesgo de infecciones graves era especialmente evidente con el paso de la edad, el uso de opiáceos, los antecedentes de enfermedad pulmonar crónica y el uso de corticoides orales [20]. En comparación, las infecciones no graves —también en los tres grupos de tratamiento— fueron significativamente más probables en las mujeres, los exfumadores, las personas con antecedentes de enfermedad pulmonar crónica/infecciones y las personas con puntuaciones altas de actividad de la enfermedad (que indican deterioro de la función articular o inflamación).

Qué hacer
Si padece artritis reumatoide, evite iniciar el tratamiento con tofacitinib —si no lo está tomando actualmente—. Si ya está tomando tofacitinib para la artritis reumatoide, consulte a su médico sobre el cambio a otra DMARD (Droga Modificadora de la Artritis Reumatoide). No deje de tomar ningún medicamento antes de consultar a su médico.

Si está tomando tofacitinib por cualquier otra enfermedad, hable con su médico sobre los riesgos y beneficios del medicamento, en comparación con los de tratamientos alternativos.

Si nota cualquier signo de infección (por ejemplo, fiebre, erupción cutánea, tos o dolor de garganta) durante el tratamiento con tofacitinib, o cualquier tratamiento inmunosupresor, contacte a su médico inmediatamente.