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PRESCRIPCIÓN, FARMACIA y UTILIZACIÓN

Investigaciones

۞ Infecciones por microorganismos resistentes a fármacos: el drama que nadie parece saber gestionar
Salud y Fármacos

El uso de antibióticos a escala mundial continúa preocupando. A pesar de que se ha hablado mucho sobre su exagerada y mala utilización, y de que hay propuestas e intervenciones que pueden controlar el problema, los antibióticos siguen utilizándose con fines no clínicos (por ejemplo, para el engorde de ganado), para tratar patologías que no los requieren (como las infecciones víricas), o se prescribe un antibiótico incorrecto (con frecuencia de espectro demasiado amplio).

Desafortunadamente, salvo casos aislados, estos problemas ocurren en todos los rincones del mundo, afectan tanto a la población pediátrica como a la adulta, y se han documentado tanto en los hospitales como en la medicina ambulatoria. La consecuencia es que los microorganismos resistentes a fármacos cada vez están implicados en más procesos infecciosos, lo cual representa un problema clínico (pacientes que mueren tras semanas de tratamiento infructuoso), epidemiológico (microorganismos resistentes en aumento), sanitario (desperdicio de recursos directos e indirectos), político y social. A continuación resumimos lo que en diferentes fuentes se ha comentado sobre este drama de salud pública que nadie parece estar sabiendo gestionar.

El uso de antibióticos continúa siendo inadecuado en Europa y EE UU
El Centro Europeo de Prevención y Control de Enfermedades (ECDC), a través de su programa ESAC-Net, monitorea el consumo de antibióticos, tanto a nivel comunitario como hospitalario, en los países miembros de la Unión Europea, Noruega e Islandia. La OMS y el laboratorio de microbiología de la Universidad de Awterp, Belgica establecieron una red para documentar el consumo de los países miembros de la OMS-Europa que no forman parte de la Unión Europea.

Entre estos dos proyectos se tiene acceso a información valida y confiable sobre todos los países miembros de OMS-Europa. Un artículo publicado el 20 de marzo de 2014 en The Lancet Infectious Disease [1] ofrece datos sobre el consumo de antibióticos en cuatro estados del sureste europeo (Bosnia-Hercegovina, Montenegro, Serbia, Turkia) y en siete países que han conseguido su independencia en la historia reciente (Armenia, Azerbaijan, Belarus, Georgia, Kyrgyzstan, Moldova, Tajikistan y Ucrania). Además, como los autores tienen acceso a los datos de ESAC-Net, en el apéndice de su artículo publican tablas de consumo de antibióticos en todos los países miembros de OMS-Europa excepto aquellos en los que la calidad de la información es deficiente (Albania, Macedonia, Uzbekistan). Los datos son del año 2011 y la información se presenta de acuerdo con el Sistema de Clasificación Anatómica Terapéutica Química con Dosis Diaria Definida (ATC / DDD).

Este estudio confirma una vez más que, a pesar de los esfuerzos por mejorar el uso de antibióticos su consumo continúa siendo demasiado alto, heterogéneo e inapropiado. Entre los países con mayor consumo figuran Turquía, Montenegro, Grecia, Tayikistán y Chipre, mientras que Holanda, Estonia, Alemania, Austria y Hungría son los que menos consumen. El tipo de antibióticos más consumidos son las penicilinas de amplio espectro (amoxicilina y amplicilina). El uso de macrólidos (espcialmente azitromicina) es más elevado en Montenegro y en Serbia, y el uso de antibióticos inyectables está más extendido entre los países de independencia reciente…

Al comparar los datos de los países no miembros de la Unión Europea con los de los países que forman parte de ESAC-Net, se observó que Turquía es el país europeo en donde más antibióticos se consumen, por lo que el gobierno turco ha publicado un plan de acción por el que se compromete a reducir el uso de antibióticos en 2 DDD (dosis definidas por 1000 habitantes por día) por año, entre 2013 y 2017. Armenia y Belarus consumen relativamente pocos antibióticos, pero esto podría responder a la falta de acceso a medicamentos en esos países, más que a una política de uso adecuado de antibióticos.

En 2011, los 53 Estados Miembros de la Región Europea de la OMS adoptaron un plan de acción estratégico europeo global sobre la resistencia a los antibióticos, incluido el compromiso de fortalecer los sistemas de vigilancia para supervisar el uso de los antibióticos.

Algunas de las principales conclusiones del informe son [1]:

  • El consumo total de antibióticos es demasiado alto, lo que indica que se sobreprescriben y que la ciudadanía tiene un acceso a los mismos demasiado fácil en las farmacias (según otro estudio realizado en los países miembros de la Unión Europea, el 50% de los antibióticos se obtienen sin receta). Los autores recomiendan la adopción de acciones reguladoras masivas para evitar la automedicación, a la vez que insisten en la necesidad de mejorar la calidad de la prescripción por profesionales de la medicina).
  • Los antibióticos de amplio espectro se consumen demasiado ampliamente y no se reservan para tratar infecciones por microorganismos resistentes a otros antibióticos.
  • El patrón de uso estacional sugiere que se están empleando antibióticos para infecciones que son de etiología vírica.
  • Hay determinadas marcas de antibióticos que están particularmente sobre utilizadas, lo cual puede ser un reflejo del trabajo de marketing que hace la industria farmacéutica, así como de nuevo, un conocimiento deficiente sobre el uso antibiótico en prescriptores y ciudadanos.

Pero fuera de Europa se observa el mismo fenómeno. Los Centros de Control y Prevención de Enfermedades (CDC) concluyen en un estudio reciente que “cientos de hospitales en EE UU prescriben antibióticos de forma excesiva e innecesaria en muchos casos, una situación que podría poner en riesgo a los pacientes” [2]. En este caso, al igual que en el artículo mencionado anteriormente, la heterogeneidad en el uso fue muy llamativa. “Sabemos que los antibióticos son muy usados en los hospitales, pero lo que nos sorprendió un poco es el hecho de que los médicos de ciertos hospitales recetaban el triple de lo que se recetaba en otros hospitales”, dijo a Efe el director asociado de la oficina de Ciencias Epidemiológicas de los CDC, Tom M. Chiller [2].

Tampoco se encontró que se hicieran las pruebas necesarias para identificar el germen involucrado en el problema ni que se hicieran las pruebas de sensibilidad adecuadas, además los periodos de tratamiento resultaron excesivos. Preocupó especialmente el alto consumo de vancomicina, un antibiótico para el tratamiento de staphilococcus aureus meticilín resistentes (SAMR). Según los CDC, más de la mitad de los pacientes ingresados reciben un antibiótico en algún momento de su hospitalización para infecciones urinarias, pulmonares y aquellas causadas por SAMR. El informe, tuvo un impacto inmediato en la política gubernamental, ya que al poco tiempo el presidente Obama anunció un importante aumento en la partida presupuestaria destinada a la lucha contra las infecciones resistentes [3], según vamos a ver con más detalle más tarde.

El informe de los CDC coincide con la publicación de un estudio el 18 de marzo de 2014 en PloSONE en el que se realiza una cartografía de infecciones sistémicas en hospitales comunitarios (151 camas de media) en EE UU. Las conclusiones son coherentes con los datos del estudio que acabamos de comentar: uno de cada tres pacientes con infección sistémica recibe un tratamiento antibiótico empírico inapropiado. Esta es la media, pero en algunos hospitales la posibilidad de que el tratamiento empírico fuera inadecuado era de un 71% [4].

Según declaraciones del autor principal del estudio, Anderson, a Medpage Today “es un reto el identificar infecciones sistémicas y tratarlas de forma rápida y adecuada, pero por lo que hemos visto en este estudio, hay un amplio margen para la optimización”[5].

Las infecciones resistentes a fármacos cada vez son más frecuentes en niños
Los niños no están a salvo del fenómeno global de uso inadecuado de antimicrobianos. Un estudio de Latania Logan, de la Rush University Medical Center en Chicago estudió 370.000 muestras extraídas de pacientes pediátricos en EE UU entre 1999 y 2011. La investigación descubrió que la prevalencia de la bacteria gran negativa Enterebacteriaceae productora de la enzima beta-lactamasa de expectro ampliado (BLEA) –enzima que proporciona elevada resistencia a antibióticos- había aumentado de un 0,28% a un 0,92% [6].

Encontraron además que las resistencias a cefalosporinas de tercera generación (otro indicador de prevalencia de bacterias gram negativas productoras de BLEA) se había disparado de un 1,4% a un 3,0%. Casi la mitad de estas resistencias se encontraban en niños con edades comprendidas entre los 1 y los 5 años, y lo más preocupante, un 74,4% de estas bacterias eran resistentes a múltiples clases de antibióticos [6].

Aunque estos índices puedan parecer bajos, las bacterias Gram-negativas productoras de BLEA se han relacionado con mayores estancias hospitalarias, con un incremento en la mortalidad, y lo más grave es que han empezado a detectarse casos de infecciones en la comunidad (hasta ahora estas bacterias se encontraban sólo en el medio hospitalario); por último, estos microorganismos pueden diseminarse rápidamente [6].

Como contrapartida, las infecciones respiratorias comunes en niños no precisan antibióticos
Las consecuencias de un uso indiscriminado de antibióticos en niños, como hemos visto están siendo perniciosas, y en muchos casos se debe simplemente al uso frívolo de esos fármacos. La mayoría de las infecciones respiratorias agudas no precisan tratamiento antibiótico, y en esos casos la prescripción de antibióticos tampoco ayuda a reducir posibles complicaciones. Es lo que concluye una revisión Cochrane reciente [7]. La revisión sistemática fue llevada a cabo por un grupo de investigación brasileño que revisó las pruebas aportadas por una serie de ensayos clínicos aleatorizados que aglutinaban más de 1.300 niños de hasta 5 años con infecciones respiratorias agudas. Los antibióticos no consiguieron prevenir ninguna de las complicaciones estudiadas (otitis y neumonía), confirmando lo que se ha encontrado en otras investigaciones. Otro estudio reciente publicado en JAMA Internal Medicine concluye que se prescriben antibióticos para faringitis y bronquitis agudas con una frecuencia de 5 a 7 veces superior la requerida [8].

La mayoría del uso de antibióticos en niños (se estima que hasta un 75%) se centra en estos procesos infecciosos que han sido incluidos en las revisiones comentadas. Las infecciones respiratorias altas (faringitis, otitis, sinusitis) son los principales motivos de consulta en servicios de pediatría. La mayor parte de estos procesos son víricos y no bacterianos y por lo general se resuelven de forma espontánea tras un par de semanas[9]. La American Academy of Pediatricians estima que los antibióticos sólo deben ser usados si se da alguna de las siguientes circunstancias:

  • La tos no remite en 14 días.
  • Se diagnostica un tipo de infección denominado tos ferina (su prevención forma parte del calendario vacunal).
  • Hay síntomas de sinusitis que no mejoran en 10 días, o bien hay fluctuación (los síntomas van y vienen)
  • Hay fiebre de más de 38,9 ºC de forma sostenida durante varios días y secreción nasal verde-amarilla.
  • En las faringitis se hace un cultivo que da positivo al antígeno de estreptococo (aunque incluso en este supuesto hay autores que recomiendan una actitud expectante [2])

La relación entre consumo inadecuado de antibióticos e infecciones resistentes está claramente establecida y es reversible
Monitorear el consumo de antibióticos es importante porque se correlaciona muy bien con la aparición de resistencias a los mismos, y por lo tanto con la incidencia de eventos clínicos y epidemiológicos graves. Como veremos más adelante, esta relación es reversible, es decir, si optimizamos el uso de antibióticos disminuiremos el impacto mordaz de las infecciones multiresistentes. Esto último es sumamente interesante, porque legitima aún más las políticas de regulación y optimización terapéuticas, así como las decisiones clínicas correctas en materia de uso de antimicrobianos.

De acuerdo con un estudio de los CDC publicado en 2013, denominado “Amenazas de la resistencia a los antibióticos en EE UU 2013”, cada año mueren en este país 23.000 personas con infecciones por bacterias resistentes los costes sanitarios directos, derivados de dichas infecciones, alcanzan los US$20.000 millones [10]. La OMS estima que las bacterias resistentes a los antibacterianos causan en la Unión Europea (junto con Noruega e Islandia) alrededor de 400.000 infecciones, 2,5 millones de días adicionales de hospitalización y 25.000 muertes por año, generando un gasto superior a los €1.500 millones por los costes derivados de la atención sanitaria y de la pérdida de productividad [11].

Una de las consecuencias que los CDC tiene mejor estudiada es la repercusión de las infecciones por Clostridium difficile. Según los CDC, los pacientes hospitalizados que reciben antibióticos de amplio espectro adquirían un riesgo tres veces superior de generar una infección por Clostridium difficile. La sobreinfección por estas esporas de Clostridium sobreviene con el uso de antibióticos de amplio espectro y de hecho es una de las complicaciones más graves derivadas del uso de, entre otros antibióticos, las penicilinas de amplio espectro, fluoroquinolonas o cefalosporinas de tercera generación. Se estima que la infección por Clostridium difficile causa cerca de 250.000 hospitalizaciones y 14.000 muertes cada año en EE UU [2,3].

Según la Prof. Vandenbroucke-Grauls del Departamento de Microbiología Médica y Control de Infecciones de la Universidad de Amsterdam la relación entre el consumo de antibióticos y los eventos sanitarios graves descritos es reversible [12]. En su trabajo, Vandenbroucke-Grauls se proponía contestar a la pregunta: ¿Qué impacto tiene el uso restrictivo de antibióticos en la minimización de la resistencia antimicrobiana? Empieza haciendo una revisión histórica de programas que implementaron medidas restrictivas y su impacto sobre las resistencias, y discute el caso holandés como una prueba viva y evidente de que las medidas restrictivas en el consumo de antibióticos revierten el patrón de resistencias bacterianas hasta su contención. Holanda presenta el consumo antibiótico humano más bajo de Europa: 11,4 Dosis Diarias Definidas (DDD) por 1.000 habitantes/día en 2011.

Pero además hay dos fenómenos que pueden suponer una amenaza para el ecosistema bacteriano holandés: por un lado tienen uno de los consumos de antibióticos en veterinaria (sobre todo en ganadería) más altos en Europa, y por otro, las cepas multiresistentes se introducen en el país a través de los viajes turísticos (se estima que los holandeses emprenden casi 15 millones de viajes turísticos al año). Aunque inicialmente se pensó que los microorganismos resistentes se introducían en el país a través de las personas que habían sufrido estancias hospitalarias en otros países, ahora se sabe que aunque no haya hospitalización, se contrae este riesgo. Sin embargo, a pesar de estos dos fenómenos, Holanda tiene una tasa de resistencia bacteriana en humanos muy baja, lo cual está relacionado, según , Vandenbroucke-Grauls al bajo consumo bacteriano en humanos, que es lo que en última instancia minimiza la expansión de las cepas resistentes [12].

Hay investigaciones de los CDC que también ponen de manifiesto el tremendo impacto clínico y epidemiológico positivo que tiene la restricción del uso de antibióticos de amplio espectro. Según estos datos se estima que un 30% de reducción en el consumo de los antibióticos que más frecuentemente causan infección por Clostridium difficile, reducirían la incidencia de esta complicación en los pacientes hospitalizados en un 26%. [2,3].

La respuesta gubernamental de Obama frente a la alarma sanitaria
El 4 de marzo de 2014 se anunció que el Presidente Obama se propone doblar la partida presupuestaria para combatir “la pesadilla de las bacterias”. Esto representa US$30 millones anuales para los próximos 5 años que se invertirán en “detectar y prevenir infecciones por bacterias resistentes, montando laboratorios regionales que ayuden a identificar más rápidamente los brotes y que contribuyan a mejorar la coordinación entre hospitales” [3]. Los CDC, basándose en los datos a los que nos hemos referido anteriormente y sólo teniendo en cuenta el impacto de esta estrategia sobre las infecciones por Clostridium difficile, declaran que con esta inversión gubernamental se van a salvar 20.000 vidas, prevenir 150.000 hospitalizaciones y ahorrar US$2.000 millones en costes sanitarios. Además esta estrategia también tendrá un impacto positivo en el control de las infecciones por microorganismos resistentes como el SAMR, o los enterococos carbapenem-resistentes.

Pero eso no es todo. La Infectious Diseases Society of America (IDSA) –Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas- ha instado a Obama y al Congreso a que vayan más allá en su lucha contra las infecciones resistentes “ofreciendo a la FDA la libertad para que puedan autorizar más rápidamente la comercialización de antibióticos para pacientes que sufren infecciones resistentes, además de ofrecer ventajas fiscales a la investigación y desarrollo de nuevos antibióticos”[3].

Esto a pesar de que el año pasado se aprobó la ley del Desarrollo de Antibióticos para el Avance del Tratamiento del Paciente (Antibiotic Development to Advance Patient Treatment, ADAPT), que legisla la aceleración del proceso para que las personas con infecciones resistentes graves o que son una amenaza para su vida puedan acceder a los antibióticos nuevos [13]. IDSA junto con la American Medical Association, y Pew Charitable Trusts elogiaron la legislación, pero recomendaron a través de una carta al Congreso que se añadiese un logotipo claramente visible u otra imagen en las etiquetas de estos medicamentos que han sido aprobados en condiciones excepcionales y aceleradas [13]. Recuerdan que estos medicamentos sólo se han estudiado sobre una población de pacientes muy limitada, y por lo tanto su patrón de seguridad no es totalmente conocido. Además, temen que se generalice el uso de los antibióticos nuevos, y con ello aparezcan de nuevas y desconocidas cepas de gérmenes multiresistentes.

Otros expertos en el campo en derecho y políticas sanitarias, como Kevin Outterson de la Facultad de Derecho en la Universidad de Boston aboga por un cambio en el modelo de negocio de los antibióticos. Las compañías farmacéuticas no ven sugerente –según argumenta- el desarrollo de nuevos antibióticos, porque la población diana es muy pequeña y no se trata de medicamentos de uso crónico. Además el actual modelo de negocio tampoco está promocionando un uso adecuado que controle complicaciones como las resistencias bacterianas. Por tanto, habría que pensar un nuevo modelo de negocio en el que se desligara por completo las ventas de estos medicamentos del retorno económico que reciban las compañías [14].

Referencias

  1. Versporten A, Bolokhovets G, Ghazaryan L, Abilova V, Pyshnik G, Spasojevic T, et al. Antibiotic use in eastern Europe: a cross-national database study in coordination with the WHO Regional Office for Europe. Lancet Infect Dis [Internet], marzo de 2014 [citado 31 de marzo de 2014]. http://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(14)70071-4/abstract
  2. Advierten sobre la prescripción indiscriminada de antibióticos en hospitales [Internet]. El Nuevo Día. [citado 6 de marzo de 2014]. http://www.elnuevodia.com/adviertensobrelaprescripcionindiscriminadadeantibioticosenhospitales-1724688.html
  3. Obama budget boosts funds to fight «nightmare bacteria» [Internet]. [citado 6 de marzo de 2014]. Recuperado a partir de: http://www.usatoday.com/story/news/nation/2014/03/04/hospital-misuse-antibiotics/5995379/
  4. Anderson DJ, Moehring RW, Sloane R, Schmader KE, Weber DJ, Fowler VG Jr, et al. Bloodstream Infections in Community Hospitals in the 21st Century: A Multicenter Cohort Study. PLoS ONE. 18 de marzo de 2014;9(3):e91713.
  5. Jasmer R, Medicine MACP of, California U of, Francisco S. Antibiotic Errors Common in Community Hospitals [Internet]. [citado 31 de marzo de 2014]. http://www.medpagetoday.com/HospitalBasedMedicine/GeneralHospitalPractice/44816?xid=nl_mpt_DHE_2014-03-19&utm_content=&utm_medium=email&utm_campaign=DailyHeadlines&utm_source=WC&eun=g330342d0r&userid=330342&email=nhomedes@utep.edu&mu_id=5324341
  6. McKee S. Resistant superbugs on the rise in children [Internet]. PharmaTimes. http://www.pharmatimes.com/Article/14-03-20/Resistant_superbugs_on_the_rise_in_children.aspx
  7. Alves Galvão MG, Rocha Crispino Santos MA, Alves da Cunha AJ. Antibiotics for preventing suppurative complications from undifferentiated acute respiratory infections in children under five years of age. Cochrane Database of Systematic Reviews [Internet]. John Wiley & Sons, Ltd; 1996 [citado 2 de abril de 2014]. http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD007880.pub2/abstract
  8. Barnett ML, Linder JA. ANtibiotic prescribing to adults with sore throat in the united states, 1997-2010. JAMA Intern Med. 2014;174(1):138-40.
  9. Kids with routine respiratory infections do not benefit from antibiotics, study finds [Internet]. MinnPost. [citado 6 de marzo de 2014]. http://www.minnpost.com/second-opinion/2014/02/kids-routine-respiratory-infections-do-not-benefit-antibiotics-study-finds
  10. Threat Report 2013 | Antimicrobial Resistance | CDC [Internet]. [citado 31 de marzo de 2014]. http://www.cdc.gov/drugresistance/threat-report-2013/
  11. OMS | Resistencia a los antimicrobianos (RAM) [Internet]. WHO. [citado 31 de marzo de 2014]. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs194/es/
  12. Vandenbroucke-Grauls CMJE. Antimicrobial resistance in The Netherlands: a natural experiment? Infect Dis. 2014;2:5.
  13. Instan a que se coloquen etiquetas llamativas en los antibióticos que se comercializan tras un proceso más corto [Internet]. HealthFinder. http://www.healthfinder.gov/news/newsstory2.aspx?Docid=685422&source=govdelivery&utm_medium=email&utm_source=govdelivery
  14. Holmes D. Report urges controversial «delinkage» to foster new antibiotics. Nat Med. 2014;20(4):320-320.
creado el 25 de Junio de 2014