Una organización internacional sin ánimo de lucro para fomentar el acceso y el uso adecuado de medicamentos entre la población hispano-parlante
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ENSAYOS CLÍNICOS
Investigaciones
Mejorar el descubrimiento de nuevos fármacos: más, no menos, ensayos clínicos aleatorizados
(Improving the drug development process. More not less randomized trials)
Djulbegovic B, Hozo I, Ioannidis JPA
JAMA 2014; 311:355-6.
http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=1817803
Traducido por Laia Pons Martínez. Farmacéutica Residente 2º año, Hospital Universitario de San Juan, Alicante
El desarrollo de fármacos es un proceso largo y costoso. Los ensayos preclínicos in vitro o en animales de experimentación pretenden seleccionar los medicamentos con mayor probabilidad de funcionar en los seres humanos. Con el sistema actual, sólo alrededor de la mitad de los fármacos logran pasar de la fase I (determinación del rango de dosificación) a la fase II (seguridad y eficacia) [1]. Para los fármacos que entran en la fase II, menos de un tercio tienen éxito; para aquellos que alcanzan la fase III (pivotales y de eficacia), el número decrece a menos de uno de cada dos [1, 2]. Menos del 20% de fármacos que entran en un ensayo fase I alcanzan con éxito el final de la fase III de evaluación. El porcentaje puede variar de una especialidad a otra, y suele encontrarse entre el 5 y el 10% para los relacionados con oncología y enfermedades neurológicas [3].
Algunos observadores han cuestionado la eficacia del proceso y han sugerido que el papel de los ensayos aleatorizados debe dejar de ensalzarse. Al contrario, el sistema actual puede ser mejorado mediante la adquisición rutinaria de diseños aleatorizados rigurosos, tanto en el cribado preclínico como durante todas las fases de los ensayos clínicos.
La evaluación de los cribados preclínicos en animales y de los cultivos celulares puede no ser eficiente ni representativa de lo que ocurrirá en humanos. Sin embargo, puede haber una interpretación diferente. Las compañías farmacéuticas prueban del orden de 1.600.000 de compuestos nuevos cada año, de los cuales sólo uno de cada 6.000 logran entrar en la fase I [4]. No sería viable que todos estos nuevos compuestos se probasen en humanos. Sin embargo, es probable que exista un margen en el que se pueda mejorar el rendimiento de la investigación preclínica con animales. Las principales mejoras incluirían la adopción de prácticas de investigación que sean reproducibles y diseños con una aleatorización más rigurosa. Actualmente, la mayor parte de la investigación preclínica publicada no es reproducible: muchos estudios en animales u otras evaluaciones preclínicas no utilizan diseños experimentales aleatorizados, con evaluaciones rigurosas (es decir medidas ciegas de variables de resultado bien definidas) y los resultados se presentan de forma selectiva en la literatura.
Esta literatura produce un exceso de hallazgos estadísticamente significativos que no pueden ser reproducidos [5, 6] y mucho menos traducidos en éxitos clínicos. Para la investigación preclínica realizada por la industria, adoptar diseños aleatorizados debería ser obvio, ya que ninguna empresa querría gastar millones de dólares para estudios clínicos de un tratamiento inválido. De hecho, entre los investigadores de la industria, ha aumentado la preocupación por la reproducibilidad de la investigación preclínica y sugieren posibles soluciones [6]. Los investigadores que no pertenecen a la industria también deberían adoptar, de forma rutinaria, unas prácticas rigurosas y deberían exigirlas [7]. Los financiadores y las revistas deberían especificar que sólo patrocinarán y publicarán los estudios que cumplan con unos criterios de aleatorización estrictos [8]. Las excepciones justificadas a esta regla probablemente serán raras.
La adopción más rigurosa de ensayos aleatorios en las tres fases de los ensayos puede, igualmente, ayudar a mejorar la parte clínica del proceso de desarrollo del fármaco. Los conocimientos en la farmacocinética y la farmacodinámica de diversas dosis de fármacos pueden, a menudo, obtenerse con un tamaño muestral muy limitado (por ejemplo, dos o tres participantes por nivel de dosis y aproximadamente 10 ó 20 participantes en total) en lo que se llaman, cada vez más frecuentemente, ensayos de fase 0. Los ensayos de fase 0 pueden ser o no ser aleatorios. Sin embargo, una vez que se ha seleccionado una dosis potencial, los estudios fase I y II subsiguientes aleatorizarse rutinariamente utilizando como control el mejor tratamiento disponible.
Esta idea no es tan radical como puede parecer. Hace más de cuatro décadas, Thomas Chalmers propuso que la mayoría de los diseños de ensayos clínicos científicos y éticos deberían basarse en el principio “aleatoriza al primer paciente” [9]. Chalmers proporcionó una lógica irresistible sobre la importancia de aleatorizar al primer paciente y realizó varios ensayos en los que él aleatorizó el primer paciente invitado a participar en el estudio. Sin embargo, casi medio siglo más tarde, un gran número de ensayos de fase I y fase II siguen siendo no aleatorizados. Según una evaluación de los protocolos registrados por primera vez en “ClinicalTrials.gov” entre el 1 y el 15 de agosto de 2013, se evidencia que 53 de los 105 ensayos de fase 1 (50%) y 42 de 113 ensayos de fase II (37%) eran no aleatorizados. Y puede que sea una subestimación, porque es probable que se registren mucho menos los no-aleatorizados que los aleatorizados. Los estudios empíricos muestran que casi todos los fase I en oncología son no aleatorizados [10]. Probablemente, en la actualidad más del 80 % de los estudios de fase I y más del 50 % de fase II no están aleatorizados. Esto corresponde a miles de ensayos clínicos no aleatorizados que se llevan a cabo anualmente.
Una vez se ha seleccionado una dosis específica (o rango de dosis) de un nuevo tratamiento, no tendría mucho sentido recoger datos observacionales no controlados, en lugar de comparar esta dosis contra el mejor tratamiento disponible. Los resultados de los estudios no controlados y de un sólo grupo son siempre difíciles de interpretar. Si los resultados son “positivos”, no se puede demostrar que éstos no sean atribuibles a la casualidad o a haber seleccionado una muestra favorable de pacientes; si los resultados son desfavorables, también se pueden plantear los argumentos a la inversa. Además, desde una perspectiva ética, en un ensayo aleatorizado de fase I o II los pacientes tendrán un 50 % de probabilidades de ser asignados a un mejor tratamiento, mientras que en un estudio de un solo grupo en fase I y II, los pacientes serán asignados a un tratamiento que (basado en las tasas de éxito eventual) tiene una probabilidad bastante inferior al 50 % de ser mejor opción que el tratamiento disponible en ese momento. La dimensión poco ética de los estudios no aleatorizados ya fue reconocida por Chalmers. Además de ser más ético, la adopción de un diseño aleatorio durante todo el proceso mejoraría la eficiencia, es decir, permitiría un desarrollo más rápido de nuevos y mejores tratamientos.
El cambio propuesto también ayudaría, de forma más eficiente, a identificar tratamientos ineficaces o perjudiciales. Esto es más fácil de demostrar y es más exacto si se utiliza un diseño aleatorizado que en un entorno no controlado. Los estudios no controlados pueden conducir al abandono de algunos tratamientos potencialmente útiles o fallar en demostrar los problemas de muchos tratamientos ineficaces y en evitar ensayos clínicos costosos. No optimizar el diseño de los estudios en un sistema de desarrollo con altas tasas de fracaso carece de sentido.
Se podría argumentar que los ensayos fase I o II ofrecen orientación para el diseño de los fase III, por ejemplo, sugiriendo cual puede ser el tamaño del efecto y por tanto dando información para el cálculo del tamaño de la muestra para el ensayo definitivo de fase III. Sin embargo, los posibles tamaños del efecto se estiman mucho más exactamente a partir de un ensayo controlado que de uno sin grupo control. Por otra parte, la mayoría de los estudios de fase III deberían centrarse en tamaños de efecto del tratamientos que sean clínicamente significativos; en lugar de tratar de asegurar un resultado estadísticamente significativo pero clínicamente irrelevante basado en la información “privilegiada” supuestamente proporcionada por los datos de los ensayos fase I o II.
El descubrimiento de nuevos fármacos eficaces mejoraría sustancialmente si los ensayos estrictamente controlados fuesen el primer paso, en lugar del último, y si la aleatorización se extendiera a todas las etapas. Tanto para los animales como para los seres humanos, se necesitan más ensayos aleatorizados.
Bibliografía