Políticas, Regulamentação, Registro e Divulgação de Resultados

A pesquisa liderada pelo The Scientist [1] revelou que alguns pesquisadores interpretam mal a terminologia usada pelo maior registro de ensaios clínicos do mundo, Clinicaltrials.gov, dificultando o acesso público às informações dos ensaios, podendo atrasar a publicação dos resultados e minar as regras elaboradas para promover a transparência. Aqui está um resumo:

Os investigadores ou patrocinadores dos ensaios clínicos são responsáveis ​​por incluir as informações dos mesmos no banco de dados ClinicalTrials.gov. A Biblioteca Nacional de Medicina, que faz parte dos Institutos Nacionais de Saúde (NIH), estabeleceu o registro no ano 2000, mas nem as agências dos Institutos Nacionais nem a equipe que supervisiona o banco de dados verificam rotineiramente a precisão das informações que aparecem nos registros, mas confiam que o patrocinador do ensaio relate as informações corretamente. Segundo Evan Mayo-Wilson, epidemiologista da Escola Gillings de Saúde Pública Global da Universidade da Carolina do Norte, que estuda a transparência na pesquisa clínica, o banco de dados não foi configurado para detectar a “ignorância ou comportamento intencionalmente enganoso”.

A análise feita pelo The Scientist de um subconjunto de registros de testes de covid-19 mostra que algumas das informações podem ser extremamente imprecisas. Especificamente, as datas de conclusão dos estudos que aparecem nos registros podem estar meses ou até anos distantes da data real. Isso significa que pode haver muito mais patrocinadores de ensaios clínicos que perderam suas datas de vencimento do que o estimado anteriormente.

A legislação dos EUA promulgada em 2007 e fortalecida em 2016 com a Regra Final (Final Rule) exige que os patrocinadores do estudo, exceto os estudos de Fase I, publiquem um resumo dos resultados dentro de um ano desde a finalização da parte principal do estudo, a menos que obtenham uma extensão. O descumprimento dessa regra pode levar a multa de mais de US$ 10.000 por dia e cancelamento de subsídios públicos.

O objetivo da multa é desencorajar os organizadores de ocultar resultados negativos ou outras informações que possam ser usadas por pesquisadores e médicos que queiram experimentar o mesmo tratamento em outros pacientes. No entanto, apesar de haver milhares de ensaios cujos resultados não foram relatados em tempo hábil, a FDA emitiu apenas uma advertência de não conformidade e o fez no ano passado.

Essa data não é afetada pelo tempo que os pesquisadores levam para analisar os dados, escrever o manuscrito ou concluir qualquer outra tarefa associada ao estudo. Também é diferente da ‘data final do estudo’, que é quando os dados de todos os resultados primários e secundários, bem como quaisquer efeitos adversos, foram coletados.

De acordo com Anthony Keyes, da Universidade Johns Hopkins, a data de conclusão primária é o dado mais importante do ClinicalTrials.gov e se essa data estiver errada, tudo estará errado.

Até que um estudo conclua a coleta de dados para obter resultados primários, seu registro no Clinicaltrials.gov inclui uma “data de conclusão primária estimada” que corresponde a quando os organizadores acreditam que a coleta de dados primários terminará. De acordo com as diretrizes do NIH, uma vez que os dados foram coletados, os investigadores têm legalmente 30 dias para atualizar o registro do estudo para mostrar a “data real de conclusão primária”, bem como o número final de pacientes inscritos.

Para investigar possíveis erros nas datas de finalização primária, o The Scientist gerou uma amostra de registros cujas datas de término primário pareciam ser imprecisas. Para fazer isso, eles se concentraram em estudos em andamento de intervenções terapêuticas para infecção por covid-19 que começaram nos EUA antes de 1º de março de 2021, quando tinham parado de recrutar pacientes, mas não foram descontinuados e tinham estimativas de datas de conclusão primária de pelo menos um ano. após o término do recrutamento.

Assumindo que um estudo adere ao seu protocolo estabelecido, a data de conclusão primária prevista pode ser aproximada adicionando o tempo alocado para a coleta de resultados primários à data em que o estudo parou de recrutar.

Usando esses critérios, The Scientist obteve uma dúzia de testes de vários patrocinadores, inclusive das principais universidades que haviam encerrado as matrículas meses ou anos antes mas ainda estavam listadas como “ativas, sem recrutamento”, com datas de conclusão primárias estimadas em 2022 ou 2023. A maioria delas estudos, iniciados antes das vacinas ou tratamentos como o Paxlovid se tornarem amplamente disponíveis, ainda não publicaram nenhum resultado, não informando, portanto, não aportaram informações para tomar decisões de tratamento durante a pandemia. A maioria desses protocolos adiou suas datas estimadas de conclusão primária pelo menos uma vez após a interrupção do recrutamento e em alguns casos por mais de um ano por cada vez.

The Scientist contatou os patrocinadores dos estudos para esclarecer as datas e descobriu que muitos haviam interpretado mal a norma dos NIH.

Se os organizadores dos ensaios enfrentarão ou não consequências na forma de multas ou outras penalidades por se desviarem das diretrizes dos EUA vai depender do tipo de estudo que está sendo conduzido, quem o está financiando e se agências como a FDA decidam ou não se houve um problema de não cumprimento. Os ensaios em estágio inicial, incluindo ensaios de fase 1, geralmente são isentos dessa supervisão legal e, em vez disso, enviam informações voluntariamente.

Em um e-mail enviado ao The Scientist, Chanapa Tantibanchachai, porta-voz da FDA, destacou vários motivos pelos quais um estudo pode legitimamente atrasar sua data de conclusão primária estimada, como problemas no recrutamento de participantes, dificuldades na obtenção do produto experimental ou problemas de segurança imprevistos.

Anna Fine, diretora em funções do ClinicalTrials.gov, se recusou a discutir estudos específicos, mas escreveu em um e-mail que pelo menos algumas das respostas recebidas pelo The Scientist “sugerem um mal-entendido sobre a ‘Data de finalização primária”.

Mayo-Wilson afirmou que alguma confusão sobre o uso do registro de ensaios da National Library of Medicine é inevitável. Muitos pesquisadores completam no máximo um ensaio clínico em suas carreiras, observou. “É irreal pensar que todo mundo que usa esse sistema vai entender as definições legais de todos os termos que aparecem nele.”

No entanto, para Mayo-Wilson, as instituições poderiam “investir mais na supervisão e assumir a responsabilidade pelos ensaios que elas e seus docentes realizam: “É possível que algumas pessoas encarregadas de gerenciar os registros do ClinicalTrials.gov não entendam suas responsabilidades legais, científicas e éticas, uma vez que é difícil treinar todos os investigadores que estão ou podem estar envolvidos em estudos, as grandes organizações de pesquisa deveriam ter uma equipe profissional com conhecimento relevante para supervisionar os registros de estudos”.

Em resposta às descobertas do The Scientist, Anna Fine diz que a National Library of Medicine também trabalhará para lidar com a má interpretação das datas dos testes. “Vamos estudar formas de esclarecer e divulgar a definição” da data de conclusão primária, afirma.

A ClinicalTrials.gov “continua sendo um dos melhores e mais abrangentes registros de ensaios do mundo”, diz Mayo-Wilson. Mas “sempre que você estiver trabalhando com um grande banco de dados, você deve pensar na qualidade dos dados”, acrescenta. “Realmente, não há como verificar [a NLM] a honestidade da entrada de dados para todos os testes. Acho que temos que confiar na integridade das pessoas.”

Nota de Salud y Fármacos: Nossa experiência na América Latina demonstra que os pesquisadores fazem mais de um ensaio clínico durante sua carreira. Alguns especialistas estão preocupados porque os pesquisadores estão realizando vários ensaios clínicos simultaneamente.