Una organización internacional sin ánimo de lucro para fomentar el acceso y el uso adecuado de medicamentos entre la población hispano-parlante
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No es aceptable
Demasiados riesgos, dada la falta de beneficios clínicos tangibles
Según dos ensayos clínicos aleatorizados controlados con placebo, con un total de 2.049 pacientes con tos crónica refractaria o idiopática, el gefapixant tiene una eficacia clínica incierta y, como mucho, débil. Sin embargo, conlleva un riesgo muy frecuente de alteraciones del gusto, así como de infecciones de las vías respiratorias, en particular neumonía, y urolitiasis. En resumen, el balanceriesgo-beneficio del gefapixant es desfavorable. A falta de una mejor alternativa, lo prudente es evitar este medicamento y concentrarse en analizar la causa de la tos y en optimizar las medidas no farmacológicas.
Lyfnua – gefapixant comprimidos
MSD
La tos es un reflejo fisiológico que protege las vías respiratorias. Se describe como crónica cuando persiste más de ocho semanas. El tratamiento se basa en evitar cualquier factor causante conocido o en tratar el trastorno subyacente. Cuando la tos persiste o cuando se desconoce su causa, en ocasiones las medidas no farmacológicas son útiles, en particular las estrategias para controlar la tos, como el entrenamiento vocal con un logopeda y los ejercicios de respiración con un fisioterapeuta [1-4].
¿Qué hay de nuevo?
Inhibición del impulso nervioso mediante P2X3 que desencadena la tos
El gefapixant es un antagonista de los receptores purinérgicos P2X3 y P2X2/3. Es el primer medicamento de esta clase farmacológica que se ha autorizado en la Unión Europea [3].
Los receptores purinérgicos P2X3 y P2X2/3 son canales iónicos que se abren en respuesta al trifosfato de adenosina (ATP). Se encuentran en las fibras C sensitivas del nervio vago en las vías respiratorias. Cuando hay inflamación, las células mucosas de las vías respiratorias liberan ATP. La unión del ATP extracelular al P2X3 activa las fibras C y desencadena el reflejo de la tos. El gefapixant bloquea el P2X3 con el objetivo de reducir el reflejo de la tos [3,5].
En la Unión Europea, se ha autorizado el gefapixant para adultos con tos crónica refractaria o idiopática. La FDA de EE UU no ha aprobado el gefapixant porque considera que la evidencia sobre su eficacia es insuficiente [3,4,6].
El gefapixant ¿alivia los síntomas o las complicaciones de la tos crónica? ¿Evita que los pacientes tosan o reduce la frecuencia de la tos? ¿Y cuáles son sus efectos adversos?
¿Es eficaz?
Según dos ensayos clínicos, no mostró una eficacia clínica tangible más allá de la de un placebo
Los datos de las evaluaciones clínicas del gefapixant se obtuvieron principalmente de dos ensayos clínicos aleatorizados controlados con placebo, con protocolos similares: el ensayo clínico “Cough-1” con 732 pacientes y el ensayo clínico “Cough-2” con 1.317 pacientes [3,7,8].
Se aleatorizó a los pacientes para que recibieran 15 mg o 45 mg de gefapixant o un placebo, dos veces al día durante 52 semanas, con doble enmascaramiento. No informaremos los resultados de los grupos que recibieron la dosis más baja, porque no ha sido autorizada [3]. Los pacientes incluidos presentaban tos crónica, que los investigadores consideraron refractaria (62%) o idiopática (38%), con una duración media de aproximadamente 11 años antes de su inscripción. Tenían una edad media de aproximadamente 59 años, y un tercio tenía 65 años o más. Entre los pacientes con tos que los investigadores consideraron refractaria, las causas más frecuentes fueron asma, enfermedad por reflujo gastroesofágico o rinitis alérgica [3,7].
Es probable que la alta incidencia de alteraciones del gusto con el gefapixant (vea “Cuáles son sus daños” más abajo) haya afectado el enmascaramiento de los pacientes y de los profesionales de la salud, ya que pudo permitirles adivinar qué tratamiento se había asignado aleatoriamente, lo que reduciría la confiabilidad de los resultados [7].
En promedio, uno o dos episodios de tos menos por hora, como mucho. El criterio principal de valoración en estos dos ensayos clínicos fue la media del número de episodios de tos por hora durante un periodo de un día, medido en la semana 12 en el ensayo clínico Cough-1 y en la semana 24 en el ensayo clínico Cough-2, utilizando un dispositivo de grabación de audio [3].
En el ensayo clínico Cough-1, el recuento medio inicial de episodios de tos por hora fue de 18 en el grupo gefapixant, frente a 23 en el grupo placebo. En otras palabras, los grupos no eran estrictamente similares. Tras 12 semanas, el recuento medio de tos por hora era de 7 en elgrupo gefapixant, frente a 10 en el grupo placebo, es decir que, en promedio, el gefapixant evitó aproximadamente dos episodios de tos más por hora que el placebo. La “reducción relativa” reportada fue del 18% (p=0,041) [3,7,8].
En el ensayo clínico Cough-2, el recuento medio inicial de episodios de tos por hora fue de aproximadamente 19 en cada grupo. Tras 24 semanas de tratamiento, el recuento medio de episodios de tos por hora fue de 7 en elgrupo gefapixant, frente a 8 en el grupo placebo, es decir que, en promedio, el gefapixant evitó un episodio de tos más por hora que el placebo (“reducción relativa” del 15%; p=0,031) [3,7,8]. En ambos ensayos clínicos, la proporción de pacientes con una reducción de al menos un 30% en el recuento medio de episodios de tos por hora (el umbral considerado clínicamente importante, según el protocolo) fue similar en cada grupo [3,8].
Los investigadores no habían demostrado la validez del método inicial para contar los episodios de tos con el dispositivo utilizado. Por ello, los resultados se sometieron a varios reanálisis, utilizando un método validado por la FDA para abordar este problema. Algunos de estos análisis concluyeron que había una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos, mientras que otros no [3,7]. Estas inconsistencias reducen aún más la calidad de la evidencia que aportan estos resultados.
No hay una mejora tangible en la calidad de vida. En estos dos ensayos clínicos se evaluó la calidad de vida utilizando el “Cuestionario de Tos de Leicester”, diseñado para medir el impacto físico, psicológico y social de la tos. La puntuación va de 3 (mala calidad de vida) a 21 (muy buena calidad de vida). La farmacéutica y la EMA consideraron que un aumento de 1,3 puntos era clínicamente importante, pero los revisores de la FDA no. Según el informe de evaluación de la FDA, este umbral se estableció en base a datos preliminares de un estudio que carecía de rigor metodológico [3,7].
La puntuación inicial promedio fue de 10 en ambos ensayos clínicos. Tras 12 semanas de tratamiento en el ensayo clínico Cough-1, esta puntuación había aumentado 1,3 puntos en aproximadamente un 67% de los pacientes en el grupo gefapixant, frente al 62% en el grupo placebo (diferencia estadísticamente insignificante). Tras 24 semanas de tratamiento en el ensayo clínico Cough-2, el 77% frente al 70% de los pacientes, respectivamente, presentó un aumento de 1,3 puntos (diferencia estadísticamente significativa) [3, 8].
Los revisores de la FDA analizaron el componente del cuestionario que evalúa las consecuencias físicas de la tos, que consideraron que era el componente más relevante para este problema. Este análisis, que no estaba previsto en el protocolo, mostró una mejora mínima en la puntuación para este componente en el grupo gefapixant, sin diferencias estadísticamente significativas entre los grupos [7].
Se realizó un ensayo clínico aleatorizado controlado con placebo en 419 pacientes con tos crónica refractaria o idiopática, diagnosticada durante el año previo. Tras 12 semanas de tratamiento, la mejora en la puntuación de Leicester (el criterio principal de valoración) fue 0,75 puntos mayor en el grupo gefapixant que en el grupo placebo [7,9]. Aunque esta diferencia es estadísticamente significativa, no es clínicamente importante.
No se demostró su eficacia para reducir las complicaciones de la tos. Ninguno de los dos ensayos clínicos principales —Cough-1 y Cough-2— evaluó el efecto del gefapixant sobre las complicaciones de la tos crónica [3].
Se llevó a cabo un ensayo clínico aleatorizado controlado con placebo para evaluar la eficacia del gefapixant frente a la incontinencia urinaria, una complicación de la tos. Incluyó a 376 mujeres con tos crónica refractaria o idiopática e incontinencia urinaria. Al inicio, el número medio de episodios diarios de incontinencia urinaria inducida por la tos era de 4,7 en cada grupo. Tras 12 semanas, en promedio, las mujeres en el grupo gefapixant tenían aproximadamente 2,2 episodios diarios de incontinencia urinaria inducida por la tos, frente a 2,6 en el grupo placebo, con una diferencia en el cambio del porcentaje respecto al inicio de un 12% entre los grupos (p=0,0044) [7, 10].
Sin embargo, los revisores de la FDA señalaron que expresar la diferencia entre los grupos según el cambio en el porcentaje del criterio principal de valoración sobreestimó la eficacia del gefapixant. Según el análisis de la media del cambio absoluto que realizaron estos revisores, la diferencia entre los grupos (aproximadamente 0,4 episodios menos por día) no fue estadísticamente significativa. Además, la diferencia entre los grupos de la media del cambio absoluto en el número de episodios de incontinencia urinaria por todas las causas fue de -0,5 por día, la cual tampoco fue estadísticamente significativa [7, 10].
¿Cuáles son sus efectos adversos?
Alteraciones del gusto muy frecuentes, infecciones respiratorias, urolitiasis. Por su mecanismo de acción, se puede esperar que el gefapixant provoque alteraciones del gusto al inhibir el P2X2/3 (debido a la participación de este receptor en el sentido del gusto), así como infecciones de las vías respiratorias, al suprimir el reflejo de la tos. El gefapixant se excreta mediante la orina, y su solubilidad se reduce en entornos alcalinos. En estudios con animales, se observaron cristales de gefapixant en la orina, que provocaron nefropatía. También se observaron cambios histopatológicos en los riñones, el uréter y la vejiga, como inflamación, necrosis e hiperplasia. Finalmente, el gefapixant contiene un grupo sulfonamida, por lo que se pueden prever reacciones de hipersensibilidad, incluyendo la reactividad cruzada con fármacos que contienen sulfonamida [3, 4, 7].
El análisis de los efectos adversos del gefapixant se basa principalmente en datos de los ensayos clínicos Cough-1 y Cough-2, en los que solo 281 pacientes recibieron la dosis autorizada de 45 mg dos veces al día durante al menos un año [3, 7].
En estos ensayos clínicos, el 69% de los pacientes en los grupos gefapixant experimentaron al menos un efecto adverso (es decir, un evento adverso que, para los investigadores, se relacionó con el fármaco), frente al 20% en los grupos placebo. Se notificó un evento adverso que provocó la interrupción del tratamiento en el 22% de los pacientes en los grupos gefapixant, frente al 6% en los grupos placebo. Se notificaron eventos adversos graves en aproximadamente un 6% de los pacientes de cada grupo [3, 7].
Alteraciones del gusto muy frecuentes. En los dos ensayos clínicos principales, se reportaron trastornos relacionados con el gusto con mucha más frecuencia en los grupos gefapixant que en los grupos placebo: en el 66% de los pacientes frente al 7%. Provocaron la interrupción del tratamiento en el 14% de los pacientes, frente a ninguno [3, 7].
Estas alteraciones del gusto fueron principalmente: ageusia (pérdida total del sentido del gusto) en el 15% de los pacientes frente al 0,9%; disgeusia (alteración del gusto) en el 41% frente al 5%; hipogeusia (pérdida parcial del gusto) en un 11% frente a un 0,6%; y otros trastornos del gusto no especificados (9% frente a 0,4%) [7].
La mediana del plazo hasta la aparición de estos trastornos fue de dos días. En la mayoría de los casos, se resolvieron en una mediana de seis a siete meses, generalmente tras la interrupción del medicamento [3, 7, 8].
Las náuseas también se reportaron con más frecuencia en los grupos gefapixant (9,4% frente a 6,7%), al igual que la xerostomía (6,6% frente a 2,5%) [3].
La alteración del gusto, las náuseas y la xerostomía pueden provocar pérdida del apetito, pérdida de peso y deshidratación, pero estas posibles secuelas se reportaron en menos del 1,5% de los pacientes de cada grupo [3]. Aunque no se detectaron diferencias en cuanto a estos riesgos entre los grupos de estos ensayos clínicos, no se pueden descartar.
Alteraciones de la sensibilidad oral. En los dos ensayos clínicos principales se reportó hipoestesia oral (reducción de la sensibilidad): en el 3,1% de los pacientes en losgrupos gefapixant, frente al 0,1% en los grupos placebo, y parestesia oral (sensaciones anormales, incluyendo hormigueo) en el 2,2% de los pacientes frente al 0,3% [3].
No se reportaron dificultades para tragar debido a estos trastornos de la sensibilidad oral [3, 7]. Sin embargo, no se puede descartar el riesgo de aspiración.
Infecciones de las vías respiratorias. En los dos ensayos clínicos principales, se notificaron infecciones de las vías respiratorias en el 4,2% de los pacientes en los grupos gefapixant, frente al 3,3% en los grupos placebo, en particular neumonía (1,5% frente a 0,7%) [3]. Las infecciones de las vías respiratorias se incluyeron en el plan europeo de gestión de riesgos, para garantizar que las actividades de farmacovigilancia dieran seguimiento específicamente a este riesgo [3].
Reacciones de hipersensibilidad. Se excluyó de los ensayos clínicos a los pacientes con antecedentes de alergia a las sulfonamidas [3]. Las reacciones de hipersensibilidad que según los investigadores se relacionaban con el medicamento se produjeron en el 2% de los pacientes en losgrupos gefapixant, frente al 1,3% en los grupos placebo, principalmente prurito, erupciones cutáneas y urticaria. También se observó un caso de hinchazón del labio y dos casos de hinchazón de la lengua en los grupos gefapixant, frente a ninguno en los grupos placebo [3].
Urolitiasis. En los dos ensayos clínicos principales, se notificó hematuria en el 2,9% de los pacientes en losgrupos gefapixant, frente al 1,9% en los grupos placebo [3].
También se notificó cristaluria (tres casos frente a dos) y cálculos urinarios (tres casos frente a uno) [3].
Insomnio y otros trastornos neuropsiquiátricos. En los dos ensayos clínicos principales, se reportaron trastornos psiquiátricos en el 5% de los pacientes en los grupos gefapixant, frente al 3,4% en los grupos placebo. El insomnio fue el trastorno psiquiátrico más frecuente [3,5].
¿Hipoxia en pacientes con apnea del sueño? En un ensayo clínico controlado con placebo con 19 pacientes con apnea obstructiva del sueño que no utilizaban una máquina de presión positiva continua sobre las vías respiratorias, el uso de dosis altas de gefapixant (180 mg una vez al día a la hora de acostarse, es decir, el doble de la dosis diaria autorizada para la tos) se asoció con una saturación media de oxígeno más baja que con el placebo [3,5].
El 6% de los pacientes incluidos en los dos ensayos clínicos principales tenían apnea del sueño, pero no se evaluó el efecto del gefapixant sobre la saturación de oxígeno [3].
La hipoxia en pacientes con apnea obstructiva del sueño se incluyó en el plan europeo de gestión de riesgos, para garantizar que las actividades de farmacovigilancia incluyeran un seguimiento específico de este riesgo [3].
¿Interacciones farmacológicas?
Numerosas interacciones farmacológicas previsibles y sobredosis en pacientes con insuficiencia renal
El gefapixant se excreta principalmente mediante la orina, casi siempre como fármaco principal, en parte mediante secreción tubular activa. Es un sustrato de la glicoproteína P y de los transportadores de membrana BCRP y MATE.
Es probable que ocurran interacciones farmacocinéticas con fármacos que inhiben estos transportadores, lo que aumentaría la probabilidad de que ocurran efectos adversos y que sean graves [3,5,11].
También se pueden prever interacciones con: fármacos nefrotóxicos, si hay una reducción de la excreción renal del gefapixant, lo que aumentaría la probabilidad de que ocurran efectos adversos y que sean graves; y fármacos que alcalinizan la orina, como las sales de potasio, que podrían causar la precipitación del gefapixant [11,12].
Se excluyó de los ensayos clínicos a los pacientes con insuficiencia renal que fuera al menos moderada. El resumen europeo de las características del producto (RCP) recomienda reducir la dosis a la mitad para los pacientes con insuficiencia renal grave (es decir, un comprimido de 45 mg al día) [3,5].
¿Y si la paciente está embarazada?
Muy pocos datos
En estudios con animales, no se detectaron efectos teratogénicos ni fetotóxicos con el gefapixant [3]. Tampoco parece ser genotóxico.
Se dispone de muy pocos datos sobre el uso de gefapixant durante el embarazo. En los dos ensayos clínicos principales, dos mujeres en el grupo gefapixant quedaron embarazadas e interrumpieron el medicamento en una etapa del embarazo que no se especificó en el informe de evaluación europeo. No se detectaron anomalías en los recién nacidos. Como precaución, el RCP recomienda evitar el uso de gefapixant durante el embarazo y en mujeres que no usan anticonceptivos [3,5]. Como el gefapixant se excreta en la leche materna, es prudente suspender el tratamiento durante la lactancia [5].
Evaluaciones en otros lugares
Los siguientes fragmentos provienen de las conclusiones alcanzadas por otros equipos que analizaron los datos de las evaluaciones clínicas sobre el uso de gefapixant para tratar la tos refractaria o idiopática y que son independientes de la industria farmacéutica.
Drug and Therapeutics Bulletin (Reino Unido). “Dado que el beneficio adicional sobre un placebo es pequeño, que hay dudas sobre la relevancia clínica de algunos de los criterios de valoración utilizados en el ensayo clínico y que una proporción de personas padecieron alteraciones del gusto, no vemos que el gefapixant tenga un papel en el tratamiento rutinario de la tos crónica refractaria o idiopática” [13].
Pharma-Kritik (Suiza). “El enorme efecto placebo demostrado en los ensayos clínicos plantea preguntas sobre la significancia clínica de una reducción de un 10% a un 20% en la frecuencia de la tos. Sus efectos adversos son una preocupación adicional. Las publicaciones reconocen síntomas ‘leves’, pero ¿por qué el 22% de las personas tratadas con la dosis ‘eficaz’ dejaron de tomar gefapixant? El gefapixant se debe evaluar más a fondo antes de utilizarlo en la práctica clínica” [14].
En la práctica
Demasiados riesgos, dada la falta de beneficios clínicos tangibles
La eficacia clínica del gefapixant para pacientes con tos crónica refractaria o idiopática es incierta. Mientras tanto, sus efectos adversos (principalmente alteraciones del gusto) son muy frecuentes, lo que provoca que uno de cada cinco pacientes suspenda el tratamiento. Algunos de estos efectos adversos pueden ser graves (infecciones de las vías respiratorias, reacciones de hipersensibilidad, urolitiasis, etc.). En 2025, a falta de una mejor alternativa, es prudente evitar este medicamento y centrarse más bien en investigar la causa de la tos y en optimizar las medidas no farmacológicas.
Revisión producida de manera colectiva por el equipo editorial de Prescrire: sin conflictos de interés
Búsqueda bibliográfica y metodología
Nuestra búsqueda bibliográfica se basó en un monitoreo prospectivo continuo, en la biblioteca de Prescrire, en los contenidos de las publicaciones internacionales más importantes y de los boletines que son miembro de la Sociedad Internacional de Boletines de Medicamentos (ISDB), así como en la consulta sistemática en los sitios en línea de la EMA y la FDA de EE UU, hasta el 13 de mayo de 2025. También investigamos en las bases de datos Embase (1974-semana 15 de 2025), Medline (1946-11 de abril de 2025), la Biblioteca Cochrane (CDSR 2025 número 5, Central 2025 número 3) y Reprotox, y consultamos los sitios en línea de la organización británica NICE y el registro de ensayos clínicos ClinicalTrials.gov, hasta el 14 de abril de 2025. Esta revisión se preparó utilizando la metodología habitual de Prescrire, que incluye la verificación de la elección de los documentos y su análisis, revisión externa y múltiples controles de calidad.
En respuesta a nuestra solicitud de información, MSD no nos proveyó documentación sobre su producto.
Gefapixant. Opinión de los editores de Prescrire (EDITORS’ OPINION)
Prescrire International 2025; 34 (275): 259
Anticiparse
Cuando se autoriza un nuevo medicamento, siempre hay muchas incógnitas respecto a sus efectos adversos. Los ensayos clínicos examinan solo una pequeña fracción de los problemas clínicos, los pacientes inscritos representan solo una pequeña fracción de la diversidad humana, y la duración de la evaluación suele ser muy corta. No obstante, algunos de los efectos adversos de un nuevo fármaco se pueden prever conociendo su clase farmacológica, su estructura química y su presunto mecanismo de acción, así como por los datos en animales y las observaciones de los ensayos clínicos iniciales.
Por ejemplo, a pesar de sus novedosos efectos farmacológicos, el mecanismo de acción permitía prever las alteraciones del gusto que provoca el gefapixant (Lyfnua). También se observaron durante los ensayos clínicos. Se podía prever que causarían problemas para comer y beber, lo que provocaría pérdida de peso o deshidratación, aunque en los primeros ensayos clínicos tales secuelas no se reportaron con mayor frecuencia en los grupos gefapixant.
Otro ejemplo: se puede prever que ocurran infecciones por bacterias encapsuladas con el inhibidor del complemento danicopán (Voydeya), debido a sus efectos inmunosupresores. El riesgo de tales infecciones se debe tomar en cuenta, aunque no se hayan notificado en los ensayos clínicos iniciales, ya que este es un riesgo conocido de otros fármacos que tienen un mecanismo de acción similar.
Anticipar el perfil de efectos adversos de los fármacos nuevos es beneficioso, sin limitar la observación a los efectos observados en ensayos clínicos y sin esperar los datos de farmacovigilancia después de que se empieza a comercializar. Permite que los profesionales de la salud eviten fármacos que son demasiado peligrosos, que ajusten el seguimiento del paciente en consecuencia, que consideren la posibilidad de que un fármaco pueda ser responsable tan pronto como se presenta un trastorno, etc. En resumen, nos permite ofrecer una mejor atención a los pacientes.