Gestão dos Ensaios Clínicos, Metodologia, Custos e Conflitos de Interesse

Os ensaios clínicos randomizados em oncologia podem fazer ou desfazer um medicamento experimental do qual dependem as vidas dos pacientes e os lucros das empresas farmacêuticas [1].

Esses estudos geralmente colocam duas opções, um tratamento experimental e um tratamento de controle, geralmente um padrão de tratamento, um contra o outro para ver qual tem o maior benefício.

Mas existem espaços éticos cinzas no desenho do estudo que podem, intencionalmente ou inadvertidamente, inclinar a balança a favor do grupo experimental. Esses vieses podem resultar em um tratamento ruim para os participantes do estudo, até mesmo causar danos, e podem invalidar ou diluir as descobertas científicas.

Uma questão importante é se os participantes do grupo de controle recebem tratamento padrão ou terapia ativa após a progressão da doença. No jargão dos estudos clínicos, essa prática é chamada de cruzamento.

Os pacientes que não recebem a terapia padrão de tratamento após a progressão da doença podem ser “injustamente prejudicados”, de acordo com especialistas em um comentário publicado no final de junho [1].

Pior ainda, o cruzamento ideal nem sempre ocorre, disse o autor do comentário, Dr. Edward R. Scheffer Cliff, mestre em saúde pública pelo Brigham and Women’s Hospital em Boston, EUA, ao Medscape Medical News.

Um exemplo recente vem do estudo ADAURA, que compara a terapia adjuvante com osimertinibe e placebo após a ressecção completa de câncer de pulmão de células não pequenas em estágio IB-IIIA, localizado ou localmente avançado, com mutações de EGFR.

O ensaio, que começou em novembro de 2015, foi aberto mais cedo e interrompido por recomendação do comitê independente de monitoramento de dados porque o osimertinibe foi associado a uma redução de quase 80% no risco de recorrência da doença ou morte [2]. Esses dados levaram à sua aprovação pela Food and Drug Administration (FDA) em 2018 como tratamento de primeira linha nesse cenário.

Dados recentes de sobrevivência geral do ADAURA, apresentados na Reunião Anual da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO) de 2023, ajudaram a confirmar o benefício do medicamento: o osimertinibe foi associado a uma redução de 51% no risco de morte em comparação com o placebo.

Mas os críticos desse relatório estavam preocupados com o fato de que, apesar dos benefícios relatados do osimertinibe, apenas 79 dos 205 pacientes (38,5%) do grupo de controle que recidivaram receberam o tratamento, que agora é considerado padrão de tratamento nesse cenário.

A baixa taxa de cruzamento no estudo com osimertinibe representa uma falha grave no desenho do estudo e, possivelmente, uma questão ética.

No comentário, o Dr. Cliff, juntamente com seus colaboradores, Aaron S. Kesselheim, J.D., com mestrado em saúde pública, e o Dr. William B. Feldman, D.Phil., com mestrado em saúde pública, detalharam os problemas éticos associados à baixa taxa de cruzamento [1].

“No desenho ético de ensaios clínicos, os pacientes fazem sacrifícios significativos para participar e, em troca, a comunidade acadêmica e clínica deve a eles o tratamento ideal durante a parte intervencionista do ensaio e, se progredirem, após a progressão, especialmente quando está diretamente no controle do patrocinador que o medicamento que eles produzem esteja disponível para um participante”, escreveram o Dr. Cliff e seus colaboradores.

Os autores chamaram a atenção para 10 ensaios clínicos, incluindo SHINE, ZUMA-7, CLL14, ALCYONE e JAVELIN 100, que tiveram cruzamentos problemáticos. No estudo SHINE, por exemplo, 39% dos pacientes do grupo de controle com linfoma de células do manto receberam terapia BTKi após a progressão, enquanto no estudo ALCYONE sobre mieloma múltiplo, apenas 10% dos pacientes do grupo de controle receberam daratumumabe na primeira progressão. O estudo VISION teve a menor taxa de cruzamento, com apenas um paciente do grupo de controle (0,5%) com câncer de próstata metastático resistente à castração recebendo lutécio-PSMA-617 após a progressão.

“Privar os pacientes do grupo de controle do acesso a um estudo controlado randomizado padrão após a terapia também tem implicações científicas importantes”, escreveram o Dr. Cliff e seus colegas. Em oncologia, “se os pacientes do grupo de controle não receberem a terapia padrão de tratamento após a progressão da doença, eles estarão em desvantagem injusta e será difícil avaliar se a intervenção realmente melhorou a qualidade de vida ou a sobrevivência”.

Os ensaios clínicos devem ser projetados tendo em mente tanto o comportamento ético quanto a integridade científica, disse o Dr. Cliff ao Medscape. É responsabilidade de todos os envolvidos direta ou indiretamente em estudos randomizados garantir que eles sejam projetados com a obrigatoriedade de não serem cegos no momento da progressão da doença, e que o cruzamento seja permitido e financiado pelo patrocinador e exigido pelos investigadores do estudo e pela Food and Drug Administration.

Quando se trata de estudos clínicos e dos sacrifícios que os pacientes fazem para participar, “acho que todos devem melhorar”, afirmou o Dr. Cliff.

O comentário do Dr. Cliff e seus colegas foi apoiado pela Arnold Ventures. O Dr. Cliff divulgou financiamento institucional para o empreendimento. O Dr. Kesselheim relatou reembolso por testemunho de especialista. O Dr. Feldman relatou ter prestado consultoria para a Alosa Health e a Aetion, além de testemunho como especialista em litígio.