Políticas, Regulación, Registro y Diseminación de Resultados

Una investigación liderada por The Scientist [1] ha revelado que algunos investigadores no interpretan correctamente la terminología que utiliza el registro de ensayos clínicos más grande del mundo, Clinicaltrials.gov, lo que dificulta el acceso público a la información sobre los ensayos, y podría estar retrasando la publicación de los resultados y socavando las normas diseñadas para promover la transparencia. A continuación, ofrecemos un resumen

Los investigadores o patrocinadores de los ensayos son los responsables de incluir en la base de datos ClinicalTrials.gov la información sobre los ensayos clínicos. La Biblioteca Nacional de Medicina, que forma parte de los Institutos Nacionales de Salud (NIH), estableció el registro el año 2000, pero ni las agencias de los Institutos Nacionales ni el personal que supervisa la base de datos controlan sistemáticamente la veracidad de la información que aparece en el registro, sino que confían en que el patrocinador del ensayo declare correctamente información. Según Evan Mayo-Wilson, epidemiólogo de la Escuela Gillings de Salud Pública Global de la Universidad de Carolina del Norte que estudia la transparencia en la investigación clínica, la base de datos no está preparada para detectar la “ignorancia o el comportamiento intencionadamente engañoso”.

El análisis que hizo The Scientist de un subconjunto de registros de ensayos covid-19 muestra que parte de la información puede ser muy inexacta. En concreto, las fechas de finalización de los estudios que aparecen en los registros pueden distar meses o incluso años de la fecha real. Esto significa que podría haber muchos más patrocinadores de ensayos clínicos que no han cumplido con las fechas en las que deben publicar los resultados de lo que se había estimado previamente.

La legislación estadounidense promulgada en 2007, y fortalecida en 2016 con el Dictamen Final (Final Rule), exige que los patrocinadores de ensayos, excepto los de fase I, publiquen un resumen de los resultados en el plazo de un año desde la finalización de la parte principal del estudio, a menos que obtengan una prórroga. El incumplimiento de esta norma puede conllevar una multa de más de US$10.000 al día y la cancelación de las subvenciones públicas.

El objetivo de la multa es disuadir a los organizadores de ocultar resultados negativos u otra información que pueda ser utilizada por investigadores y médicos que quieran probar el mismo tratamiento en otros pacientes. Sin embargo, a pesar de que hay miles de ensayos sobre los que no se han informado los resultados oportunamente, la FDA solo ha emitido una advertencia por incumplimiento, y lo hizo el año pasado.

La fecha límite para informar los resultados que establece el Dictamen Final es un año después de la fecha en la que un equipo de investigación finaliza la recopilación de datos para obtener las medidas de resultado principales o “primarias” de un estudio, y se conoce como fecha de finalización primaria. Dicho de otra forma, es la fecha en que el último participante del estudio efectúa el último contacto con el equipo de investigación para proporcionar datos que se analizaran como resultados primarios. Esta fecha no se ve afectada por el tiempo que tarden los investigadores en analizar los datos, redactar su manuscrito o completar cualquier otra tarea asociada al estudio. También es distinta de la “fecha de finalización del estudio”, que es cuando se han recopilado los datos de todos los resultados primarios y secundarios, así como de cualquier efecto adverso.

Según Anthony Keyes, de la Universidad de Johns Hopkins, la fecha de finalización primaria es el dato más importante de ClinicalTrials.gov y si esa fecha está mal, todo está mal.

Hasta que un ensayo finaliza la recopilación de datos para obtener los resultados primarios, su registro en Clinicaltrials.gov incluye una “fecha estimada de finalización primaria” que corresponde a cuando creen los organizadores que acabará la recopilación de datos primarios. Según las guías de los NIH, una vez se han recabado los datos, los investigadores disponen legalmente de 30 días para actualizar el registro del ensayo de modo que muestre la “fecha real de finalización primaria”, además del número final de pacientes inscritos,

Para investigar posibles errores en las fechas de finalización primaria, The Scientist generó una muestra de registros cuyas fechas de finalización primaria parecían tener más probabilidades de ser inexactas. Para ello, se centraron en los estudios en curso sobre intervenciones terapéuticas para la infección por covid-19 que se iniciaron en EE UU antes del 1 de marzo de 2021, que habían dejado de reclutar pacientes, pero no se habían suspendido, y tenían fechas estimadas de finalización primaria al menos un año después de finalizar el reclutamiento.

Suponiendo que un ensayo se adhiera a su protocolo establecido, la fecha prevista de finalización primaria puede calcularse, de forma aproximada, sumando el tiempo asignado a la recopilación de los resultados primarios a la fecha en que el estudio dejó de reclutar.

Utilizando estos criterios The Scientist obtuvo una docena de ensayos de diversos patrocinadores – incluyendo de universidades punteras que habían finalizado la inscripción meses o años antes, pero seguían figurando como “activos, sin reclutamiento” con fechas estimadas de finalización primaria en 2022 o 2023. La mayoría de estos estudios, iniciados antes de que las vacunas o tratamientos como Paxlovid estuvieran ampliamente disponibles, aún no han publicado ningún resultado, por lo que no han aportado información para tomar decisiones de tratamiento durante la pandemia. La mayoría de estos protocolos han pospuesto sus fechas estimadas de finalización primaria al menos una vez tras detener el reclutamiento, en algunos casos más de un año cada vez.

The Scientist se puso en contacto con los patrocinadores de los estudios para aclarar las fechas, y descubrió que muchos habían interpretado incorrectamente la norma de los NIH.

Que los organizadores de los ensayos se enfrenten o no a consecuencias en forma de multas u otras sanciones por desviarse de las guías estadounidenses depende del tipo de ensayo que se realice, de quién lo financie y de si organismos como la FDA deciden o no que ha habido un problema de cumplimiento. Los ensayos en fase inicial, incluidos los de fase 1, suelen estar exentos de esta supervisión legal y, en su lugar, presentan la información de forma voluntaria.

En un correo electrónico enviado a The Scientist, Chanapa Tantibanchachai, portavoz de la FDA, destacó varias razones por las que un estudio podría retrasar legítimamente su fecha estimada de finalización primaria, como problemas para reclutar participantes, dificultades para obtener el producto en investigación o problemas de seguridad imprevistos.

Anna Fine, directora en funciones de ClinicalTrials.gov, se negó a hablar de estudios concretos, pero escribe en un correo electrónico que al menos algunas de las respuestas recibidas por The Scientist “sugieren un malentendido de la ‘Fecha de finalización primaria'”.

Mayo-Wilson afirmó que es inevitable que haya cierta confusión en torno al uso del registro de ensayos de la National Library of Medicine. Muchos investigadores realizan como máximo un ensayo clínico a lo largo de su carrera, señaló. “No es realista pensar que todos los que utilizan este sistema van a entender las definiciones legales de cada término que aparece en él”.

Sin embargo, para Mayo-Wilson las instituciones podrían “invertir más en supervisar y responsabilizarse de los ensayos que ellas y su profesorado llevan a cabo: “Es posible que algunas personas encargadas de gestionar los registros de ClinicalTrials.gov no comprendan sus responsabilidades legales, científicas y éticas. Dado que es difícil formar a todos los investigadores que participan o podrían participar en ensayos, las grandes organizaciones de investigación deberían contar con personal profesional con el conocimiento pertinente para supervisar los registros de sus ensayos”.

En respuesta a los hallazgos de The Scientist, Anna Fine afirma que la National Library of Medicine también trabajará para atajar la mala interpretación de las fechas de los ensayos. “Estudiaremos formas de aclarar y difundir la definición” de la fecha de finalización primaria, afirma.

ClinicalTrials.gov “sigue siendo uno de los mejores y más completos registros de ensayos del mundo”, afirma Mayo-Wilson. Pero “siempre que se trabaja con una gran base de datos, hay que pensar en la calidad de los datos”, añade. “Realmente no hay forma de que [la NLM] controle la honestidad de los que introducen la información de todos los ensayos. Creo que tenemos que confiar en la integridad de la gente”.

Nota de Salud y Fármacos: Nuestra experiencia en América Latina es que los investigadores hacen más de un ensayo clínico durante su carrera. Hay expertos que están preocupados porque los investigadores están realizando varios ensayos clínicos simultáneamente.