Ensayos Clínicos y Ética

Objetivo. El ensayo FOURIER mostró el beneficio del inhibidor de la PCSK9, el evolocumab, frente a placebo en los resultados cardiovasculares de los pacientes con enfermedad cardiovascular. Sin embargo, observamos algunas incoherencias entre la información del Informe del Estudio Clínico (Clinical Study Report o CSR) y la publicación de los resultados del ensayo primario de 2017. Nuestro objetivo fue restablecer los datos de mortalidad del ensayo FOURIER utilizando la información de las narrativas sobre las muertes que se mencionaron en el CSR.

Métodos. Se compararon los datos de mortalidad de la publicación de resultados primarios con los del CSR. Cuando hubo discrepancia entre las fuentes, un comité independiente realizó una lectura ciega y estableció la causa de muerte según la información contenida en las narrativas del CSR.

Resultados. En 360/870 muertes (41,4%), la causa de la muerte adjudicada por el comité de eventos clínicos de FOURIER difería de la declarada por el investigador clínico local. Al comparar la información del CSR con la publicación de resultados primarios de 2017, encontramos 11 muertes más por infarto de miocardio en el grupo de evolocumab (36 frente a 25) y 3 muertes menos en el grupo de placebo (27 frente a 30, respectivamente).

En el CSR, el número de muertes por insuficiencia cardiaca en el grupo evolocumab fue casi el doble que en el grupo placebo (31 frente a 16). Aunque en el análisis original del ensayo no se separó la evaluación de las muertes cardíacas de las muertes vasculares, tras la readjudicación, observamos que las muertes cardíacas fueron numéricamente, pero no significativamente, mayores en el grupo que recibió evolocumab (113) que en el grupo placebo (88; riesgo relativo [RR] 1,28; IC del 95%: 0,97 a 1,69; p = 0,078), mientras que las muertes vasculares no cardíacas fueron similares en ambos grupos (37 en cada uno; RR 1,00; IC del 95%: 0,63 a 1,58; p = 0,999). El cociente de riesgo notificado para la mortalidad cardiovascular en el análisis del ensayo original fue de 1,05 (IC del 95%: 0,88 a 1,25); tras la readjudicación, se observó un aumento relativo mayor (aunque no significativo) de la mortalidad cardiovascular en el grupo que recibió tratamiento con evolocumab (RR 1,20; IC del 95%: 0,95 a 1,51; p = 0,13).

Conclusión. Tras la readjudicación, en el ensayo FOURIER, las muertes de origen cardiaco fueron numéricamente superiores en el grupo tratado con evolocumab que en el grupo placebo, lo que sugiere un posible daño cardiaco. El ensayo se concluyó antes de lo establecido, y en ese momento se observó un mayor riesgo, no significativo, de mortalidad cardiovascular con evolocumab, que fue numéricamente mayor en nuestra readjudicación. Hay que hacer un restablecimiento completo de los datos del ensayo FOURIER. Mientras tanto, los clínicos deben mostrarse escépticos a la hora de prescribir evolocumab a pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida.