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Prescripción

Ácido micofenólico y embarazo: genotoxicidad, malformaciones, abortos espontáneos

Rev Prescrire 2022; 31 (240): 210-213
Traducido por Salud y Fármacos, publicado en Boletín Fármacos: Prescripción, Farmacia y Utilización 2023; 26 (1)

Tags: aborto, genotoxicidad, sordera, hipertelorismo, coloboma, microftalmia, paladar hendido, micrognasia, defecto del corazón

  • El ácido micofenólico es un medicamento citotóxico con propiedades clastogénicas. Es un inmunosupresor que se usa para prevenir el rechazo tras algunos tipos de trasplantes de órganos. Una vez en el organismo, el micofenolato de mofetilo se convierte rápidamente en ácido micofenólico.
  • Casi un 50% de los embarazos expuestos al ácido micofenólico durante el primer trimestre terminan en un aborto espontáneo. Cuando el embarazo continua, aproximadamente el 25% de los recién nacidos presentan malformaciones graves.
  • Los estudios sobre la exposición paterna no han descartado un posible efecto genotóxico sobre los espermatozoides.
  • En la práctica, debido al riesgo de que dañe los gametos, sería prudente que, antes de considerar un embarazo, las mujeres continúen usando métodos anticonceptivos eficaces durante al menos seis meses después de descontinuar el tratamiento con ácido micofenólico y, en el caso de los hombres, durante al menos unos tres meses. Las alternativas acarrean un grado de incertidumbre que se debe manejar caso por caso involucrando a la mujer o la pareja en cuestión.

El ácido micofenólico inhibe la síntesis de purinas, lo que a su vez tiene efectos inhibitorios potentes sobre la proliferación de los linfocitos B y T [1-3]. Es citotóxico, genotóxico y clastogénico. Se usa como inmunosupresor para prevenir el rechazo tras algunos trasplantes de órganos [2,3]. El micofenolato de mofetilo es un profármaco del ácido micofenólico. Tras su administración oral se transforma completa y rápidamente en ácido micofenólico [2].

A mediados de 2022, ¿qué se sabe sobre el posible daño fetal por la exposición al ácido micofenólico en el útero debido al uso de ácido micofenólico o micofenolato de mofetilo?

Primer trimestre del embarazo: malformaciones y abortos espontáneos. El ácido micofenólico es teratogénico en animales. En una especie (conejos), se observaron malformaciones y muertes embrionarias tras la exposición a concentraciones similares a las que generalmente se recomiendan para los humanos. Las malformaciones incluyeron: falta de cierre de la pared torácica, defectos renales (agenesia o ectopia renal) y hernia umbilical y diafragmática [2]. En otra especie (ratas), se observaron malformaciones graves con dosis mucho más bajas (de aproximadamente un veinteavo de la recomendada para los humanos): anoftalmia, hidrocefalia, ausencia de mandíbula y hernia umbilical [2,4,5].

Malformaciones graves en aproximadamente un cuarto de los fetos expuestos. Aproximadamente un cuarto de los fetos expuestos al ácido micofenólico durante el primer trimestre del embarazo presentaron malformaciones congénitas graves [5-7]. Utilizando los datos del Transplant Pregnancy Registry International (TPR) [Registro Internacional de Trasplantes durante el Embarazo], la European Network of Teratology Information Services (ENTIS) [Red Europea de Servicios de Información sobre Teratología] y algunos informes aislados, se identificaron varias malformaciones características que afectaron los oídos (atresia del conducto auditivo externo y sordera, microtia o anotia), los ojos (por ejemplo, hipertelorismo, coloboma, microftalmia), el rostro o la mandíbula (labio o paladar hendido, micrognasia), el corazón (defectos septales ventriculares o auriculares, anomalías de la aorta o de los grandes vasos), las extremidades o los dedos (incluyendo miembros o dedos más cortos, polidactilia o sindactilia), el sistema urogenital, el tubo digestivo (atresia de esófago, fístula traqueoesofágica) y el sistema nervioso (espina bífida, ausencia de cuerpo calloso) [1,5-7].

En aproximadamente la mitad de las mujeres, aborto espontáneo asociado a la exposición. El ácido micofenólico acarrea el riesgo de padecer un aborto espontáneo durante el primer trimestre del embarazo [1,4,5,7]. En 2015, de acuerdo con los datos de un registro de mujeres embarazadas que habían recibido un trasplante de riñón, alrededor de 68 (48%) de las 142 mujeres expuestas al ácido micofenólico durante el primer trimestre del embarazo sufrieron un aborto espontáneo [1,6]. Se obtuvieron resultados similares de un estudio de cohorte con 111 embarazos de mujeres expuestas al medicamento por diferentes problemas clínicos [1,8].

En 2015, 19 años después de que se empezara a comercializar, la EMA contraindicó el ácido micofenólico en las siguientes situaciones: mujeres que podrían quedar embarazadas y que “no usan anticonceptivos de gran eficacia” o que “no presentaron una prueba de embarazo con resultado negativo” al iniciar el tratamiento, y en mujeres embarazadas “a menos que no haya un tratamiento alternativo apropiado” [7].

Exposición paterna: datos escasos. No se ha descartado la posibilidad de que el ácido micofenólico dañe el material genético de los espermatozoides de los hombres expuestos. En los estudios realizados con ratones y ratas, se ha demostrado que el ácido micofenólico es genotóxico [4,7,9].

Los estudios para determinar el riesgo de malformaciones en humanos después de la exposición paterna han sido pequeños y no han logrado descartar este riesgo. En un registro de trasplantes de EE UU, entre los 181 embarazos en los que el padre había sido tratado con ácido micofenólico o con otro inmunosupresor nuevo, las malformaciones que se observaron fueron similares a las de la población general de recién nacidos [5]. En otros análisis de registros, entre los aproximadamente 400 niños cuyos padres habían tomado ácido micofenólico, no se observó un aumento de la incidencia de malformaciones congénitas [5,10].

¿Cuánto tiempo se debería esperar antes de considerar un embarazo? El ácido micofenólico inhibe la síntesis de purina. Es teratogénico, genotóxico y aneugénico [2,3,11]. La semivida plasmática del ácido micofenólico suele ser de casi 12 horas, pero depende del paciente: se han observado valores de entre 5 y 17 horas [12,13]. Dado que, tras la última dosis del medicamento, la concentración plasmática tarda siete semividas en descender al 1% del nivel presente durante el tratamiento, se puede considerar que el ácido micofenólico se elimina del organismo tras aproximadamente 1,5 a 5 días desde que se descontinua el tratamiento.

Según el Centro de Referencia francés para Agentes Teratógenos (CRAT), “es posible concebir seis días después de terminar el tratamiento” [14]. En contraste, a comienzos de 2022, el resumen europeo de las características del producto (RCP) de los medicamentos que contienen micofenolato de mofetilo o ácido micofenólico recomienda que las mujeres esperen durante un período de seis semanas y los hombres, tres meses [2,3].

Debido al riesgo de que dañe los gametos —se desconoce qué consecuencias puede tener a largo plazo—, es recomendable seguir usando métodos anticonceptivos eficaces durante la semana que el organismo tarda en eliminar el fármaco y unas seis semanas más en el caso de las mujeres, para permitir que se elimine cualquier óvulo afectado, o unos tres meses en el caso de los hombres, es decir, un ciclo de la espermatogénesis.

Después del primer trimestre y cerca del parto: pocos datos sobre la exposición. Durante el segundo y tercer trimestre del embarazo, y cerca del parto, el feto está en riesgo de padecer los mismos efectos adversos del ácido micofenólico que la madre, tales como: fallo de la médula ósea, hiperglucemia, hipotensión o hipertensión, necrosis tubular renal y hemorragias digestivas [15]. La inmunosupresión que provoca este tratamiento puede aumentar el riesgo de transmisión vertical de infecciones al feto, incluyendo la infección por citomegalovirus (CMV) [14].

Varios estudios de cohorte han revelado otros riesgos, como muerte fetal, bajo peso al nacer y parto prematuro [1,4-6].

En la práctica, es importante tener en cuenta los riesgos identificados del uso de ácido micofenólico o micofenolato de mofetilo durante el embarazo, sobre todo de malformaciones graves, para mantener informadas a las mujeres expuestas y a sus parejas sobre el riesgo que estos medicamentos acarrean para el feto, y sobre el uso de anticonceptivos eficaces. Además, dado el riesgo de que dañe los gametos, es importante que se sigan usando métodos anticonceptivos eficaces después de terminar el tratamiento: las mujeres deberían esperar al menos seis meses antes de quedar embarazadas (el tiempo necesario para eliminar cualquier óvulo que haya sido afectado), y los hombres deberían esperar al menos tres meses (el tiempo necesario para completar un ciclo de espermatogénesis).

Encontrar una alternativa al ácido micofenólico es difícil y se debe manejar caso a caso junto con la paciente. Antes o después de concebir, se suele cambiar a la azatioprina [16]. Sin embargo, la azatioprina es teratogénica en animales, y los datos disponibles no son suficientes para descartar un riesgo de malformaciones en los niños expuestos [17]. Otra solución es ofrecer la opción de almacenar los gametos antes de empezar el tratamiento.

Revisión de la literatura hasta el 21 de enero de 2022

  1. “Mycophenolate mofetil”. In: “Shepard’s Catalog of Teratogenic Agents” depts. washington.edu/terisdb accessed 21 January 2022: 2 pages.
  2. EMA “SPC-CellCept” 16 February 2022.
  3. ANSM “RCP-Myfortic 180 mg comprimés” 10 March 2021: 13 pages.
  4. “Mycophenolate”. In: Briggs GG et al. “Drugs in Pregnancy and Lactation: A Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk” Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia. OvidSP platform accessed 21 January 2022: 6 pages.
  5. “Mycophenolate sodium”. In: “Reprotox” Micromedex Healthcare Series. http://www.thomsonhc.com accessed 21 January 2022: 12 pages.
  6. “Mycophenolate mofetil”. In: “TERIS Teratogen Information System”. depts. washington.edu/terisdb accessed 21 January 2022: 2 pages.
  7. Prescrire Rédaction “Acide mycophénolique: information renforcée sur le risque tératogène” Rev Prescrire 2016; 36 (393): 502.
  8. Thai TN et al. “Risk of pregnancy loss in patients exposed to mycophenolate compared to azathioprine: A retrospective cohort study” Pharmacoepidemiol Drug Saf 2020; 29 (6): 716-724.
  9. Prescrire Rédaction “Acide mycophénolique: modification de la réglementation de la prévention des grossesses, mais effets tératogènes inchangés” Rev Prescrire 2018; 38 (420): 742.
  10. Martin-Moreno PL et al. “Paternal safety of the use of mycophenolic acid in kidney transplant recipients. Results of the EMVARON study” Clin Transplant 2021; 35 (5): e14256.
  11. AFSSET “Valeurs toxicologiques de référence (VTR)” March 2010: 107 pages.
  12. US FDA “Full prescribing information-CellCept” October 2021: 42 pages.
  13. Swissmedic “Information professionnelle-CellCept” December 2021: 12 pages.
  14. Centre de Référence sur les Agents Tératogènes “Mycophénolate” (updated 21 June 2019). http://www.lecrat.fr: 2 pages.
  15. Prescrire Rédaction “Acide mycophénolique et mycophénolate mofétil” Interactions Médicamenteuses Prescrire 2022.
  16. Dufour E et al. “Utilisation du mycophénolate parmi les femmes en âge de procréer et lors de la survenue d’une grossesse en France entre 2010 et 2017” February 2020. http://www.epi-phare.fr accessed 21 January 2021: 57 pages.
  17. ANSM “RCP-Imurel 25 mg comprimés pelliculé” 30 June 2021: 12 pages.
creado el 12 de Febrero de 2023