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ENSAYOS CLÍNICOS

Investigaciones

EMA debe mejorar la calidad de sus informes sobre ensayos clínicos
(EMA must improve the quality of its clinical trial reports)
Corrado Barbui, Cinzia Baschirotto, Andrea Cipriani
British Medical Journal  2011;342:d2291
Traducido por Salud y Fármacos

En Europa, los medicamentos nuevos se aprueban en base a los resultados de los estudios que realizan los productores de medicamentos y que se presentan a la Agencia Europea de Medicamentos (EMA). Sin embargo, se ha criticado la transparencia del proceso de aprobación [1,2]. Se ha solicitado que el resumen de los motivos por los que se otorga el permiso de comercialización, conocido como European Public Assessment Report o EPAR, incluya más información sobre los puntos críticos que se han examinado y discutido durante la evaluación (Ver Recuadro 1).  En concreto solicitan que se mencione de forma oportuna y en un formato amigable si el medicamento ha sido aprobado por mayoría de voto, las razones por las que se opone la minoría y las decisiones de otras agencias reguladoras.

Recuadro 1. Evaluación de los medicamentos en Europa.

Agencia Europea de Medicamentos (European Medicines Agency) www.emea.europa.eu

La Agencia Europea de Medicamento (EMA) es la agencia de la Unión Europea (UE) responsable de la evaluación científica de los medicamentos que desarrolla la industria farmacéutica para su utilización en los países de la UE. Las decisiones de EMA sobre los nuevos medicamentos o sobre los cambios en la aprobación de los medicamentos más antiguos, relacionados con cambios a las indicaciones terapéuticas, aprobación, suspensión o retirada de un producto tienen que ser aceptadas por todos lo miembros de la UE [3].

Informe público de la evaluación europea

Una vez EMA ha otorgado el permiso de comercialización de un medicamento, publica una evaluación científica denominada European Public Assessment Report (EPAR). El EPAR, escrito con el beneplácito de la industria [4], resume los documentos que presenta el productor y describe los procesos que contribuyeron a que EMA aprobase su comercialización. Estos informes se publican en la página web de EMA, no sin antes eliminar la información que se considera de confidencialidad comercial.

Sorprendentemente nunca se ha criticado la calidad de la información disponible, especialmente la calidad de la información sobre los ensayos clínicos de fase III. Este es un aspecto importante si se tiene en cuenta que los nuevos medicamentos se aprueben en base a la información que presentan los productores de medicamentos. Tener acceso a este tipo de información podría ser importante para los médicos, quienes para prescribir necesitan saber el tamaño del efecto de los medicamentos nuevos, y para los investigadores que realizan revisiones sistemáticas, quienes necesitan utilizar los EPARs para acceder a datos no publicados y hacer los meta-análisis, ya que no todos los informes de los estudios que se presentan a las agencias reguladoras se publican en las revistas internacionales [5]. Los consumidores y la población en general también pueden tener interés en saber las razones por las que se aprueba un medicamento nuevo [6]. Utilizaremos el ejemplo de los medicamentos para problemas psiquiátricos para ilustrar el problema de los informes actuales.

Estándares de los informes de EMA

Uno de los retos que tienen que enfrentar los investigadores que realizan revisiones sistemáticas para problemas psiquiátricos es la calidad de los informes de los resultados de los ensayos clínicos de Fase III que se incluyen en los informes EPA [7,8]. Analizamos cuatro aspectos de los EPARs de los medicamentos psiquiátricos: el número de pacientes que se aleatorizan a cada rama del estudio, los pacientes que se pierden durante la fase de seguimiento (y las razones por las que no se les puede dar seguimiento), el número de pacientes que se incluyen en el análisis de la principal medida de impacto l, y los números absolutos y el tamaño de efecto (con precisión) para la principal medida de impacto (Recuadro 2). CONSORT considera que estos cuatro aspectos son importantes y deben incluirse en los informes sobre ensayos clínicos [9].

EMA aprobó ocho medicamentos para 15 indicaciones psiquiátricas entre 2004 y 2009 (Cuadro 1). De los 70 ensayos clínicos que se incluyeron en los EPARs, 34 (49%) informaban sobre el número de pacientes en cada rama de tratamiento, 19 (27%) informaban sobre los pacientes a los que no se les pudo dar seguimiento y las razones, 30 (43%) el número de pacientes incluidos en el análisis de la principal medida de impacto, y 9 (13%) presentaban medicas de eficacia en términos absolutos. Solo seis de estos nueve ensayos incluyeron el tamaño del efecto y su precisión. Esta falta de información, y la falta de uniformidad en los resultados imposibilitaron la realización de meta-análisis para calcular el impacto resumen del efecto (summary effect) de los medicamentos recientemente aprobados. El Cuadro 1 muestra que la calidad de algunos de los indicadores incluidos en los informes está mejorando (número de pacientes incluidos en cada rama de tratamiento y en el análisis de eficacia) pero no sucede lo mismo con otros (pacientes a los que no se puede dar seguimiento,  resultados de eficacia)

 Recuadro 2: estrategia de búsqueda y métodos utilizados para extraer la información de los EPARs de los medicamentos psiquiátricos

Estrategia de búsqueda

Hicimos una búsqueda manual sistemática de los documentos publicados en la página de Internet de EMA (Enero 2010). Identificamos los EPARs de los medicamentos aprobados para el tratamiento de la esquizofrenia, depresión mayor, ansiedad generalizada, e insomnio.

 

Recopilación y presentación de la información

Dos revisores leyeron independientemente todos los EPARs e identificaron los estudios que decían ser ensayos clínicos de Fase III.  De cada informe extrajeron la siguiente información: el número de pacientes que se aleatorizaron a cada rama del estudio, los pacientes que se perdieron durante la fase de seguimiento (y las razones por las que no se les pudo dar seguimiento) y el número de pacientes que se incluyeron en el análisis de la medida de impacto principal. Se analizó la disponibilidad de los resultados del análisis sobre la principal medida de impacto teniendo en cuenta los siguientes aspectos: (a) el número absoluto de pacientes en cada ramo de tratamiento; número de individuos para los que se tiene información sobre la variable de impacto/número total de pacientes (medidas de impacto dicotómicas); número total de pacientes; media de la medida de impacto o cambio en la medida de impacto de interés, desviación estándar o error estándar (variables continuas), y (b) tamaño del efecto con su precisión. Elaboramos cuadros para presentar los resultados.

Este ejemplo no puede utilizarse para extraer conclusiones generales sobre la calidad de los informes de los ensayos clínicos de Fase III que se encuentran en la página de Internet de EMA.  La forma como se describen las medidas de impacto de los medicamentos para los problemas psiquiátricos sirve de poco. No se puede medir la diferencia entre los compuestos activos y el placebo, y consecuentemente es difícil emitir un juicio sobre la evidencia en la que se basa la decisión de aprobar un medicamento nuevo. Con frecuencia se informa utilizando porcentajes sin dar los números absolutos y sin denominadores, las medias del cambio en la medida de impacto se reportan sin medidas de precisión, y la presentación descriptiva de los resultados a veces omite información básica como el número de pacientes aleatorizados en cada rama de tratamiento. Por ejemplo, en el EPAR de la melatonina uno de los ensayos clínicos de fase III se describe de la siguiente forma: “Se inscribieron en el estudio 523 pacientes, 453 fueron aleatorizados y en el análisis completo se incluyeron 334, 169 en el grupo Circadin y 165 en el placebo” [10]. Esta descripción no permite saber el número de pacientes aleatorizados a cada rama de tratamiento. No se trata de un detalle insignificante; sin esta información es imposible calcular el resumen del efecto del tratamiento; y la posible exclusión de pacientes aleatorizados al realizar el análisis de los resultados puede sesgar el estimado del efecto del tratamiento [11].

Otro de los problemas graves es la falta de consistencia. Un EPAR puede incluir todos los detalles necesarios para algunos estudios y no para otros, y no hay forma de explicar las inconsistencias en la organización de los informes.

Se pueden escribir mejores informes 

La información que las agencias reguladoras publican en sus páginas de Internet varía de país a país. Una encuesta realizada en 2008 que incluyó a seis agencias reguladoras (Estados Unidos, Canadá, Reino Unido, Francia, Australia, y Nueva Zelanda) y EMA demostró que la FDA, las agencias de Canadá y Francia, y la EMA publicaban los EPARs de cada uno de los medicamentos nuevos aprobados [12], La información de la FDA incluía informes comprehensivos de los ensayos clínicos, mientras que las otras agencias presentaban resúmenes o informes abreviados. Recientemente se ha criticado a los documentos de la FDA por ser demasiado largos, estar organizados de forma inconsistente y porque los resúmenes no son muy buenos. Todo esto ocasiona que la información sea prácticamente inaccesible [13]. El comisionado de la FDA anunció en junio de 2009 una iniciativa a favor de la transparencia con el objetivo de explicar mejor las acciones de la FDA y proveer información para la medicina clínica, la innovación biomédica y la salud pública [14]. En respuesta a esta iniciativa se han preparado varias propuestas, pero la FDA todavía no ha implementado nuevas guías para informar sobre los ensayos clínicos en sus revisiones.

Pensamos que EMA debería desarrollar e implementar una iniciativa por la transparencia parecida. Para empezar podría proveer una descripción más informativa de los resultados de los ensayos clínicos de Fase III sin incurrir en costos adicionales y sin tener que revelar información confidencial. Los EPARs deberían incluir para cada uno de los ensayos clínicos una tabla describiendo la información básica relacionada con lo que ha sucedido con los pacientes y los resultados, además del número de identificación del ensayo (como el que se utiliza en clinicaltrials.gov). El Cuadro 2 muestra un ejemplo de plantilla que incluye la información mínima que se debería tener para informar sobre los resultados de un ensayo clínico de Fase III para medicamentos psiquiátricos. Este modelo se puede adaptar para otras áreas clínicas y para otras circunstancias. Estos resúmenes permitirían llegar a un punto medio entre tener acceso a todos los resultados originales del ensayo clínico y la situación actual que solo permite tener a acceso a poca información e incompleta.

Cuadro 1. Disponibilidad de la información que requiere CONSORT 2010 de los ensayos clínicos de Fase III que se incluyen en los EPARs de los medicamentos aprobados para problemas psiquiátricos.

Año

informe

Medicam.

Indicación

# estudios fase III

# estudios que informan:

Meta-análisis posible

# aleatorizados

a cada rama tratamiento

Perdidas tras aleatorización y razones

# analizados en medida  principal impacto

Resultados eficacia (# absolutos)

Magnitud del efecto y precisión

2004 Olanzapina Esquizofrenia

5

0

0

0

0

0

No

2004 Olanzapina Manía aguda y  prevención

6

1

0

0

0

0

No

2004 Olanzapina Agitación

3

0

0

0

0

0

No

2005 Aripiprazole Esquizofrenia  adultos

5

1

0

0

1

1

No

2005 Duloxetina Depresión mayor

7

0

0

0

0

0

No

2005 Zaleplon Insomnio

4

0

0

0

0

0

No

2006 Pregabalin Ansiedad generalizada

7

1

1

1

1

1

No

2007 Aripiprazole Agitación

3

3

0

3

0

0

No

2007 Melatonina Insomnio

2

1

0

2

1

1

No

2007 Paliperidone Esquizofrenia

5

5

5

4

0

0

No

2008 Agomelatina Depresión mayor

7

7

6

7

5

2

No

2008 Aripiprazole Manía aguda y  prevención

8

7

5

6

1

1

No

2008 Duloxetine Ansiedad generalizada

5

5

0

4

0

0

No

2008 Olanzapine depot Esquizofrenia

2

2

2

2

0

0

No

2009 Aripiprazole Esquizofrenia adolescentes

1

1

0

1

0

0

No

Total

70

34

19

30

9

6

 

Algunas industrias  ya están utilizando plantillas para informar sobre los resultados de los ensayos clínicos. Por ejemplo en el 2004 se exigió que GlaxoSmithKline (GSK) permitiera el acceso a todos los datos de los ensayos clínicos, publicados y no publicados, patrocinados por GSK en un formato sencillo y fácil de utilizar (www.gsk-clinicalstudyregister.com), y estos datos se han podido utilizar en revisiones sistemáticas y meta-análisis [15,16].

 Si bien la descripción en forma tabular de los datos básicos de los ensayos clínicos de Fase III estaría diseñada para responder a las necesidades de los investigadores que realizan revisiones sistemáticas y meta-análisis, EMA también podría intentar responder a las necesidades de audiencias más amplias como los médicos y los consumidores. A los médicos les puede interesar leer resúmenes de los ensayos aleatorios que se incluyen en las EPARs, y estos resúmenes podrían hacerse utilizando como ejemplo el resumen de hallazgos que se incluye en las revisiones Cochrane. Estos cuadros incluyen información clave relacionada con la calidad de la evidencia, la magnitud del efecto de la intervención analizada, y el resumen de todos los datos disponibles sobre todas las medidas de impacto importantes. Un ensayo clínico aleatorizado mostró que los cuadros resumen mejoran la comprensión y la obtención rápida de hallazgos clave, comparado con cuando no hay cuadros resumen [17]. De la misma forma, los consumidores podrían estar interesados en un resumen claro y directo de los beneficios y efectos secundarios de los medicamentos nuevos, y este resumen podría tener un formato similar al que se incluye en el recuadro de información sobre el medicamento que se utiliza en EE UU (drug facts box): un cuadro de una página donde se resumen los resultados con y sin el medicamento. Se ha demostrado que cuando los consumidores tienen acceso a este tipo de información mejora su conocimiento sobre los beneficios y efectos secundarios de los medicamentos que precisan receta [18].

Conviene enfatizar que para proveer esta información a los médicos y a los consumidores se tiene que tener acceso a los resultados de los ensayos clínicos de Fase III. Es decir que nuestra sugerencia de presentar los resultados de los ensayos clínicos en forma tabular es un pre-requisito mínimo y esencial para cualquier otro tipo de presentación de la información. El desarrollo de material informativo adicional podría ser responsabilidad de EMA o de cualquier otra organización independiente.

 Cuadro 2. Plantilla para mejorar la información que se incluye en los EPARs sobre lo sucedido con los pacientes inscritos y los resultados del análisis sobre la principal medida de impacto

Código para identificar el ensayo clínico:______________________

Producto en Investigación

Producto Control/placebo

No de participantes

Aleatorizados

……..

……..

Recibieron el tratamiento que debían recibir

……..

……..

Completaron el estudio

……..

……..

Salieron del estudio  (razón: falta efectividad, efecto adverso, otros)

……..

……..

Resultados principales de eficacia (variables continuas)

No de participantes incluidos

……..

……..

Media (DS) de la principal medida de impacto al empezar el estudio

……..

……..

Media (DS) de la principal medida de impacto al finalizar el estudio

……..

……..

Tamaño del efecto (intervalo de confianza)

……..

……..

Resultados principales de eficacia (variables dicotómicas)

No de participantes incluidos

……..

……..

No de participantes que logran el objetivo de la principal medida de impacto

……..

……..

Tamaño del efecto (intervalo de confianza)

……..

……..

DS= desviación estándar

La provisión de mejor información en la página web de EMA contribuiría a mejorar la información y no requiere mucho esfuerzo adicional. Los médicos podrían saber la magnitud del efecto de los medicamentos recientemente aprobados, los autores de revisiones sistemáticas y meta-análisis tendrían acceso a los resultados de los ensayos que quizás nunca lleguen a publicarse en revistas científicas, y los consumidores podrían monitorear el proceso de aprobación de los medicamentos.

 Referencias

1. Garattini S, Bertele’ V. Europe’s opportunity to open up drug regulation. BMJ 2010;340:c1578.
2. European Medicines Agency—more transparency needed.
Lancet 2010;375:1753.
3. Garattini S, Bertele V. Adjusting Europe’s drug regulation to public health needs.
Lancet 2001;358:64-7.
4. Garattini S. EMEA: for patients or for industry?
Pharmacoeconomics 2005;23:207-8.
5. Turner EH, Matthews AM, Linardatos E, Tell RA, Rosenthal R. Selective publication of antidepressant trials and its influence on apparent efficacy.
N Engl J Med 2008;358:252-60.
6. Garattini S, Bertele’ V, Li Bassi L. Light and shade in proposed revision of EU drug-regulatory legislation.
Lancet 2003;361:635-6.
7. Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G, Geddes JR, Higgins JP, Churchill R, et al. Comparative efficacy and acceptability of 12 new-generation antidepressants: a multiple-treatments meta-analysis.
Lancet 2009;373:746-58.
8. Barbui C, Cipriani A, Lintas C, Bertele V, Garattini S. CNS drugs approved by the centralised European procedure: true innovation or dangerous stagnation?
Psychopharmacol (Berl) 2007;190:265-8.
9. Schulz KF, Altman DG, Moher D. CONSORT 2010 statement: updated guidelines for reporting parallel group randomised trials.
BMJ 2010;340:c332.
10. European Medicines Agency. Assessment report for Circadin.  www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Scientific_Discussion/human/000695/WC500026808.pdf.
11. Nuesch E, Trelle S, Reichenbach S, Rutjes AW, Burgi E, Scherer M, et al. The effects of excluding patients from the analysis in randomised controlled trials: meta-epidemiological study. BMJ 2009;339:b3244.
12. Vitry A, Lexchin J, Sasich L, Dupin-Spriet T, Reed T, Bertele V, et al. Provision of information on regulatory authorities’ websites.
Intern Med J 2008;38:559-67.
13. Schwartz LM, Woloshin S. Lost in transmission—FDA drug information that never reaches clinicians.
N Engl J Med 2009;361:1717-20.
14. Asamoah AK, Sharfstein JM. Transparency at the Food and Drug Administration.
N Engl J Med 2010;362:2341-3.
15. Aursnes I, Tvete IF, Gaasemyr J, Natvig B. Suicide attempts in clinical trials with paroxetine randomised against placebo.
BMC Med 2005;3:14.
16. Barbui C, Furukawa TA, Cipriani A. Effectiveness of paroxetine in the treatment of acute major depression in adults: a systematic re-examination of published and unpublished data from randomized trials.
CMAJ 2008;178:296-305.
17. Rosenbaum SE, Glenton C, Oxman AD. Summary-of-findings tables in Cochrane reviews improved understanding and rapid retrieval of key information.
J Clin Epidemiol 2010;63:620-6.
18. Schwartz LM, Woloshin S, Welch HG. Using a drug facts box to communicate drug benefits and harms: two randomized trials.
Ann Intern Med 2009;150:516-27.

Nota del Editor: EMA respondió a este artículo agradeciendo los comentarios, diciendo que desde su creación en 1995 ha dado mucha importancia a la transparencia y reconociendo su responsabilidad como proveedora de información que trabaja en colaboración son otros interesados en los mismos temas para mejorar la estructura y el contenido de la información sobre medicamentos. La EMA también hizo referencia a los 700 EPARs que hay en su página y que actualiza periódicamente. La respuesta completa se encuentra disponible en http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2011/06/news_detail_001269.jsp&murl=menus/news_and_events/news_and_events.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1&jsenabled=true

Para ver ejemplos de cómo se responde a los requisitos de CONSORT puede ir a http://www.consort-statement.org/consort-library/

modificado el 28 de noviembre de 2013