Solicitudes y Retiros del Mercado

En diciembre de 2025, la FDA anunció que el andexanet (Andexxa), un fármaco intravenoso de uso exclusivo en hospital iba a ser retirado voluntariamente del mercado estadounidense por su actual fabricante [1, 2]. Siete años antes, la FDA había aprobado el medicamento, mediante la vía de aprobación acelerada, como antídoto específico para revertir el efecto de los anticoagulantes orales de acción directa, apixabán (Eliquis y genéricos) y rivaroxabán (Xarelto y genéricos), en caso de hemorragia potencialmente mortal o no controlada.

La decisión de retirar el medicamento se produce más de un año y medio después de que la revista New England Journal of Medicine publicara los resultados definitivos de un ensayo postcomercialización que exigió la FDA y que fue financiado por la industria. Este ensayo denominado, ANNEXA-I demostró que el andexanet se asocia a un mayor riesgo de coágulos sanguíneos. Este hallazgo desmiente las afirmaciones anteriores de que este costoso medicamento (cuyo precio en 2020 era de US$27.000 por una dosis baja) supone un avance innovador [3].

El Grupo de Investigación en Salud de Public Citizen considera positiva esta retirada tardía del andexanet, pues desde el número de febrero de 2021 de Worst Pills, Best Pills News, hemos clasificado este medicamento como “No Usar” [4, 5]. Asimismo, en una declaración realizada en noviembre de 2024, instamos a la FDA a que rechazara una solicitud del fabricante del andexanet, para convertir la autorización acelerada del medicamento, en una autorización regular, basándonos en la evidencia existente, incluyendo los resultados del ensayo ANNEXA-I presentados a la agencia a principios de ese año [6].

Primeros estudios
La autorización acelerada de andexanet en 2018 se basó en dos estudios farmacológicos controlados con placebo de pequeña envergadura y en los resultados iniciales de lo que en ese momento era un ensayo clínico en curso, abierto y de un solo grupo, denominado ANNEXA-4. En los estudios farmacológicos participaron voluntarios sanos sin hemorragias que, en su mayoría, recibieron apixabán o rivaroxaban, durante cuatro días, antes de recibir andexanet.

Estos estudios no incluían criterios de valoración clínicos; en su lugar, demostraron que el andexanet reducía la actividad de los anticoagulantes de acción directa, un criterio de valoración indirecto que se consideraba que probablemente predecía un beneficio clínico.

Los resultados iniciales del ensayo ANNEXA-4 mostraron que, de los 67 participantes a los que se administró andexanet para controlar una hemorragia grave aguda, en las 18 horas siguientes a la toma de un anticoagulante oral de acción directa, el 18% sufrió episodios tromboembólicos (entre ellos, ataque cardíaco, accidente cerebrovascular isquémico o trombosis arterial, venosa profunda o pulmonar), en un plazo de 30 días [7]. Por lo tanto, para la autorización acelerada, la FDA exigió que se incluyera una advertencia de caja negra en las etiquetas de andexanet —la advertencia más destacada que la agencia puede exigir— sobre el riesgo de episodios tromboembólicos y muerte súbita, así como un ensayo postcomercialización para comparar el tratamiento de andexanet con la atención habitual.

Publicados en marzo de 2023, los resultados definitivos del estudio ANNEXA-4 mostraron que se produjeron eventos tromboembólicos en el 10% de los 479 participantes que recibieron andexanet [8].

Además de carecer de un grupo comparativo, este ensayo tenía una limitada generalización para muchos pacientes que podían recibir el fármaco en la práctica clínica. Se excluyeron los participantes gravemente enfermos que más necesitaban un tratamiento para revertir la hemorragia, incluyendo a los participantes en estado de coma, aquellos con hemorragia cerebral grave o aquellos que requerían intervenciones quirúrgicas importantes en las 12 horas siguientes al tratamiento con andexanet. El ensayo también excluyó a los participantes con una expectativa de vida inferior a un mes.

Ensayo ANNEXA-I
Este ensayo postcomercialización, no enmascarado, contó con la participación de 530 personas que desarrollaron una hemorragia intracerebral aguda (sangrado intra cerebral) dentro las 15 horas siguientes a la toma de un anticoagulante oral de acción directa [9]. De ellas, 263 fueron asignadas aleatoriamente para recibir andexanet y 267 para recibir la atención habitual (principalmente un concentrado del complejo protrombínico).

El ensayo demostró que los beneficios a corto plazo, derivados del cese de la hemorragia gracias al andexanet, se ven superados por sus graves riesgos de formación de coágulos sanguíneos.

Para el análisis primario de eficacia, los investigadores utilizaron datos de solo 452 participantes. Tras 12 horas desde la aleatorización, el 67% de los participantes tratados con andexanet, y el 53% de los que recibieron la atención habitual, cumplieron los criterios de eficacia hemostática (cese de la hemorragia). Este criterio de valoración era una combinación de tres componentes: una expansión del volumen del hematoma en el tejido cerebral igual o inferior al 35% (según lo determinado por pruebas de imagen), el uso de tratamiento de rescate y el cambio con respecto al valor basal, según la Escala de Accidentes Cerebrovasculares de los Institutos Nacionales de Salud (NIHSS o National Institutes of Health Stroke Scale).

Aunque la diferencia del 14% en el criterio de valoración de eficacia hemostática fue estadísticamente significativa, su relevancia clínica es cuestionable, pues se debió principalmente a la expansión del hematoma; los otros dos componentes no mostraron diferencias sustanciales entre los dos grupos. Además, el momento en quese midió la expansión del volumen del hematoma 12 horas después de la aleatorización, es un intervalo de tiempo más corto que el recomendado por las guías del Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre (National Heart, Lung, and Blood Institute o NHLBI) [10].

Dado que no se recopilaron datos de imagen después de las 12 horas, se desconoce la expansión tardía del hematoma (lo que indicaría un beneficio a largo plazo). Por otra parte, dado que la expansión del hematoma se midió como una respuesta dicotómica, no reflejó plenamente el efecto del tratamiento. Aunque la FDA ya había planteado anteriormente algunas de estas cuestiones a los representantes del fabricante de andexanet, la empresa no las abordó.

Aunque casi el 80% de los participantes tratados con andexanet recibieron una dosis baja del fármaco, el 10% de los que se incluyeron en el análisis final de seguridad sufrieron eventos tromboembólicos en los 30 días siguientes a la aleatorización, una tasa similar a la que se observó entre los participantes del estudio ANNEXA-4. Por el contrario, solo el 6% de los participantes que recibieron la atención habitual sufrieron este evento adverso grave. Este aumento de casi el doble en los episodios tromboembólicos asociados al uso de andexanet fue estadísticamente significativo. Además, se produjo un accidente cerebrovascular isquémico en el 7% de los participantes que recibieron andexanet, en comparación con el 2% de los que recibieron la atención habitual.

¿Qué hacer?
Si usted padece una enfermedad para la que se recomienda un anticoagulante oral, comente con su médico el hecho de que, actualmente, no existe ningún antídoto específico de eficacia demostrada, para el apixabán o el rivaroxabán. Aunque el anticoagulante oral warfarina (Jantoven y genéricos) resulta complicado de usar —ya que requiere análisis de sangre frecuentes para controlar los niveles de esta misma sustancia, entre otros problemas—, existe un antídoto con eficacia demostrada, que además es asequible (la vitamina K).

A menos que sufra una hemorragia repentina y grave, no deje de tomar su anticoagulante de forma brusca sin consultar antes con su médico, ya que hacerlo puede aumentar el riesgo de que se formen coágulos sanguíneos o de sufrir un accidente cerebrovascular.

Busque asistencia médica inmediata si sufre una caída o se lesiona, o si presenta cualquier síntoma de hemorragia, coágulo sanguíneo, o accidente cerebrovascular, mientras toma cualquier anticoagulante.