Novidades sobre a Covid

Na parte 6a da nossa série de análises de informações relacionadas à Comirnaty, revisamos o que dizem as bulas sobre a administração da vacina durante a gravidez. Analisamos as bulas de quatro agências reguladoras: Reino Unido (MHRA), União Europeia (EMA), Canadá (Health Canada) e Estados Unidos (FDA), comparando o conteúdo de cada uma.

Naquela ocasião, concluímos que todas as agências reguladoras expressavam incertezas: “Ainda não há dados disponíveis sobre o uso da Comirnaty durante a gravidez” (EMA e MHRA); ou “Os dados disponíveis sobre a administração da Comirnaty em mulheres grávidas são insuficientes para informar sobre os riscos associados à vacina durante a gestação” (FDA); ou “Ainda não foi estabelecida a segurança e a eficácia da Comirnaty em mulheres grávidas” (Health Canada).

Posteriormente, analisamos as mensagens do NHS (o sistema nacional de saúde do Reino Unido), da UKHSA (a agência de segurança sanitária do Reino Unido) e dos CDC (dos EUA) para verificar se refletiam essa incerteza presente nas bulas, que contêm informações essenciais sobre os medicamentos que devem chegar às pacientes. Nenhuma dessas organizações manifestou qualquer incerteza: “É seguro vacinar-se em qualquer estágio da gestação”.

Naquele momento, a ausência de dados do estudo NCT04754594 da Pfizer-BioNTech [1] (protocolo do fabricante: Protocolo C4591015), afetava a posição das agências reguladoras, apesar das declarações imprudentes da UKHSA e dos CDC.

O Protocolo C4591015, ou seu título completo: “Estudo de fase 2/3, controlado por placebo, randomizado e com avaliação cega por observador, para avaliar a segurança, tolerabilidade e imunogenicidade de uma candidata à vacina de RNA do SARS-CoV-2 (BNT162b2) contra a covid-19 em mulheres grávidas saudáveis com 18 anos ou mais”, foi anunciado com grande destaque por meio de um comunicado à imprensa em 18 de fevereiro de 2021.

Segundo o comunicado, “Mulheres grávidas têm maior risco de complicações e de desenvolver covid-19 grave, por isso é fundamental desenvolver uma vacina segura e eficaz para essa população. Agradecemos profundamente às voluntárias que estão se inscrevendo no ensaio e aos pesquisadores do centro que lideram este trabalho.” Em seguida, foi anunciado que a previsão era recrutar 4.000 mulheres.

O protocolo [2] e o plano de análise estatística [3] foram publicados no registro, e, depois disso, não houve mais declarações. Os resultados apareceram no registro do ensaio, sem alarde, em 6 de dezembro de 2024.

O que esses dados nos dizem? Em primeiro lugar, todo o banco de dados está em formato de registro, o que significa que inclui todos os elementos essenciais do desenho do estudo, poucos comentários e muitas tabelas. Em segundo lugar, o número de 4.000 mulheres foi reduzido para 726 participantes, das quais 348 gestantes foram randomizadas para receber o tratamento, e 335 eram os bebês dessas mulheres grávidas. Assim, inicialmente havia 174 mulheres em cada grupo (30 microgramas de Comirnaty ou placebo com solução salina), e 161 e 159 completaram o estudo com uma segunda dose da vacina após 6 meses de acompanhamento.

O número reduzido de participantes é um problema importante, mas ao analisarmos o protocolo, surgem notícias ainda piores. No ensaio de fase III, apenas mulheres com entre 24 e 34 semanas de gestação foram incluídas, e na fase II, entre 27 e 34 semanas. Note-se a diferença de três semanas entre as duas fases.

Isso significa que os fabricantes não avaliaram a possível teratogenicidade nem a toxicidade da vacina nos fetos durante as primeiras 23 ou 26 semanas de gestação.

O Guia da FDA para a indústria sobre farmacocinética na gravidez estabelece que “as participantes do estudo devem ser representativas de uma população típica de pacientes que poderiam receber o medicamento em estudo, incluindo raça, etnia e trimestre da gravidez” [4]. O primeiro trimestre (as primeiras doze semanas de gestação) é essencial para compreender os possíveis efeitos teratogênicos ou seu impacto sobre abortos espontâneos.

De acordo com os dados, os sinais de malformações congênitas (risco relativo = 1,67 [IC 95%: 0,62 a 4,48; p = 0,31]), eventos adversos de especial interesse, incluindo anomalias congênitas significativas e atraso no desenvolvimento (RR = 2,5 [IC 95%: 0,34 a 12,7; p = 0,27]) e pré-eclâmpsia (RR = 2,02 [IC 95%: 0,38 a 10,90; p = 0,41]) não atingiram significância estatística, pois o tamanho da amostra foi pequeno demais para detectar uma diferença real. A Pfizer afirmou que encerrou o ensaio clínico devido à dificuldade em recrutar gestantes para um estudo controlado por placebo, uma vez que haviam sido emitidas recomendações universais para vacinar todas as mulheres grávidas contra a covid-19 e as vacinas já estavam amplamente disponíveis em escala global.

Não há muito mais a acrescentar aos nossos comentários, exceto observar que o desenho difere de outros ensaios da Comirnaty, pois, embora afirme que é voltado a participantes saudáveis, o estudo permitiu a inclusão de participantes com infecções crônicas estáveis por HIV, HCV ou HBV, conforme definido na página 133 do protocolo. A presença prévia de uma infecção crônica poderia ter enviesado os resultados, especialmente considerando o número reduzido de participantes e a taxa relativamente alta de desistência.

Concluímos que mulheres em idade reprodutiva, especialmente aquelas no primeiro trimestre de gravidez, não devem ser expostas a nenhum dos componentes da Comirnaty até que seja conduzido um ensaio de fase III com poder estatístico adequado e publicado o relatório completo do estudo clínico.