Gestión de los Ensayos Clínicos, Metodología, Costos y Conflictos de Interés

Como ya hemos informado en este boletín, Doshi cuestionó la integridad de lo datos de dos ensayos clínicos aleatorizados, que utilizaron criterios de valoración indirectos y se utilizaron para respaldar la aprobación regulatoria de ticagrelor. Además, los participantes en el estudio presentaban enfermedad coronaria estable, mientras que el ticagrelor se utiliza en pacientes con síndrome coronario agudo, y el valor del marcador indirecto que se utilizó en los ensayos, la inhibición de la agregación plaquetaria sigue siendo incierto.

Brophy [1] utiliza el ejemplo de los ensayos con ticagrelor para proponer el uso de modelos estadísticos jerárquicos al analizar los resultados de los ensayos clínicos multicéntricos.

Los modelos estadísticos juegan un papel muy importante en la toma de decisiones científicas, y aunque se suelen presentar como herramientas neutrales, ocultan suposiciones sólidas —a menudo no declaradas, que no se cumplen y son irrazonables— que pueden influir de forma decisiva en las conclusiones.

Según Brophy [1], el ensayo PLATO es un buen ejemplo. El cociente de riesgos estimado de 0,84 (p < 0,001), que a nivel universal reguladores y médicos han interpretado como evidencia concluyente de la superioridad de ticagrelor, depende en gran medida de los supuestos ocultos en el modelo estadístico elegido.

PLATO se analizó utilizando un modelo agrupado que asumió riesgos basales y efectos del tratamiento constantes en los diferentes centros de investigación, países y regiones, un supuesto improbable dado que la atención tras un infarto de miocardio es sin duda diferente en los 43 países participantes. Ignorar cualquier factor sistemático a nivel de centro de investigación y del país resultará en intervalos de confianza falsamente precisos y conlleva un mayor riesgo de hacer afirmaciones falsas de beneficio.

Por otro lado, un modelo estadístico que analice cada subgrupo regional como si se tratara de entidades separadas, un modelo no agrupado, como el subgrupo estadounidense (HR = 1,27; IC del 95 %: 0,92 a 1,75), es un desperdicio, ya que excluye a la mayoría de los datos de los pacientes aleatorizados. Esta es la dificultad que aquejó a la FDA, que inicialmente rechazó y luego aprobó el ticagrelor sin que hubiera cambios en la base de datos.

Para solucionar este problema, Brophy propone el uso de un tercer modelo estadístico: la regresión jerárquica. En el metaanálisis jerárquico bayesiano con agrupación parcial, los efectos estimados de los estudios individuales se acercan hacia la media global con mayor precisión o, de forma más general, hacia una predicción basada en las características de cada centro y país. Sin embargo, la estimación agrupada del cociente de riesgos promedio o del cociente de riesgos para un nuevo estudio hipotético que se pudiera realizar tendrá un margen de incertidumbre más amplio, lo que refleja las variaciones adicionales ahora reconocidas entre regiones o países.

El metaanálisis jerárquico PLATO resulta en una estimación agrupada (HR = 0,90; 0,72 a 1,10) con suficiente incertidumbre, que lleva a concluir que hay que confirmar la señal de ticagrelor en estudios posteriores, especialmente en pacientes estadounidenses. No se ha realizado un segundo estudio en EE UU. Además, ensayos aleatorizados posteriores con ticagrelor no han mostrado que aporte ningún beneficio. La evidencia más reciente respalda la interpretación más cautelosa del modelo jerárquico PLATO y menos la superioridad del ticagrelor cuando se utiliza el modelo agrupado.

El modelo estadístico que se utiliza interviene en cómo los datos afectan la aprobación regulatoria, la aprobación de guías de diagnóstico y tratamiento y la toma de decisiones clínicas. Creemos que las regresiones jerárquicas ofrecen estimaciones más robustas y proporcionan una explicación más completa y transparente de la incertidumbre. Por lo tanto, recomendamos que se conviertan en el estándar para los ensayos aleatorizados multicéntricos, especialmente cuando los datos que se agregan se han recabado en sistemas de salud heterogéneos.

Si bien los investigadores pueden optar por rechazar un modelo jerárquico particular para un ensayo multinacional, debe haber consenso en que cuando las conclusiones difieren drásticamente según la selección del modelo estadístico, los datos difícilmente se pueden considerar robustos y hay que exiger que se repliquen los resultados.

En una era donde los ensayos globales configuran la práctica general, es esencial garantizar la confiabilidad, tanto de la integridad de los datos como de los modelos estadísticos que los acompañan. Hay que analizar los modelos estadísticos críticamente, con la misma minuciosidad que los datos que pretenden resumir.