Gestión de los Ensayos Clínicos, Metodología, Costos y Conflictos de Interés

Introducción
El risdiplam se utiliza para tratar la atrofia muscular espinal (AME). Hoffmann-La Roche comercializa el fármaco bajo el nombre de Evrysdi, y es uno de los tres tratamientos importantes que pueden ralentizar o detener la progresión de la enfermedad. Los otros tratamientos son nusinersén, comercializado por Biogen bajo la marca Spinraza, y la terapia génica de Novartis onasemnogén abeparvovec-xioi, comercializada como Zolgensma. Los tres tratamientos se han beneficiado de importantes fondos de investigación de organizaciones benéficas y gobiernos, son extremadamente caros y su acceso a nivel global es muy limitado. Risdiplam es la única terapia no invasiva para la AME.

La FDA otorgó la aprobación inicial a Evrysdi el 7 de agosto de 2020. Las ventas totales de Evrysdi hasta finales de 2024 ascendieron a CHF4826 millones (1CHF = US$1,24), incluyendo CHF 1.631 millones en 2024.

El 13 de abril de 2025, en el registro de ensayos clínicos ClinicalTrials.Gov de los NIH de EE UU figuran 32 ensayos con risdiplam, incluyendo 20 patrocinados por la industria, 14 patrocinados específicamente por Roche (por Roche o su filial Genentech) y 12 ensayos patrocinados por organizaciones sin fines de lucro. Veintitrés de estos ensayos son intervencionistas y ocho observacionales.

Roche figura como patrocinador de siete ensayos clínicos con fecha de inicio previa a la aprobación de la FDA, el 7 de agosto de 2020, incluyendo cinco ensayos clínicos (dos de Fase 2 y tres de Fase 1) con fecha principal de finalización previa al 7 de agosto de 2020.

La revisión clínica que hizo la FDA para respaldar la aprobación de Evrysdi describe tres ensayos clínicos: los dos ensayos clínicos pivotales SUNFISH y FIREFISH (ambos con fecha de finalización principal anterior a la aprobación de la FDA) y JEWELFISH (un ensayo clínico con fecha de finalización principal en 2025).

Los dos ensayos clínicos pivotales citados en la revisión de la FDA, cuya fecha de finalización principal era anterior a la aprobación, reclutaron a un total de 293 pacientes. El ensayo JEWELFISH, cuya fecha de finalización principal era en 2025, reclutó a 174 pacientes.

Resumen y comentarios finales
Esta estimación de los costos de los ensayos clínicos con risdiplam se basa en estimaciones de terceros sobre los costos por paciente en ensayos clínicos con fármacos similares. Roche controla el acceso a los gastos reales de los ensayos y, lamentablemente, se ha negado a compartir dicha información.

Un tema que la mayoría de los estudios publicados sobre los costos de los ensayos no abordan es hasta qué punto los seguros y los programas de reembolso públicos o privados reembolsan parte de los costos de los ensayos, o hasta qué punto el Crédito Fiscal para Medicamentos Huérfanos de EE UU se ha utilizado como subsidio.

Los responsables políticos deberían considerar la obligación de divulgar los costos y subsidios a los ensayos como condición para su comercialización o para establecer los montos de los reembolsos.

Las estimaciones presentadas en esta nota de investigación se basan en:

1. Datos de inscripción que aparecen en el registro de ensayos clínicos del NIH ClinicalTrials.Gov. Se inscribieron 588 pacientes en siete ensayos cuya fecha de inicio fue anterior a la primera aprobación de risdiplam por la FDA. Cinco de los ensayos, con 388 pacientes inscritos, tenían una fecha de finalización primaria que era previa a la aprobación de la FDA. Los dos ensayos que comenzaron antes de la aprobación de la FDA y se completaron después de esta, inscribieron a 200 pacientes; se incluyeron los costos previos a la aprobación, pero no los posteriores.
2. Supuestos sobre los costos de los ensayos clínicos por paciente. Estos supuestos se basan principalmente en un estudio publicado en BMJ Open, que modeló los costos de los ensayos clínicos pivotales en los que se basó la FDA para aprobar las nuevas terapias entre 2015 y 2017. El estudio de BMJ Open incluyó datos de 225 ensayos clínicos, incluyendo 33 ensayos clínicos (con 14 fármacos) de tratamientos para el sistema nervioso central (SNC).
3. Asignación de los costos de los ensayos clínicos durante el período comprendido entre su inicio y las fechas de finalización primaria. La asignación de costos a lo largo del tiempo siguió una ligera curva en S.

Para el caso base, utilizando la mediana del costo por paciente de BMJ Open para ensayos clínicos con productos para el SNC, el costo de los ensayos clínicos con risdiplam hasta recibir la aprobación de la FDA fue de US$19,2 millones, antes de considerar el Crédito Fiscal para Medicamentos Huérfanos, y de US$14,4 millones después del crédito.

En el análisis de sensibilidad, los costos totales de los ensayos clínicos (antes del Crédito Fiscal para Medicamentos Huérfanos), oscilaron entre US$15,7 millones (para el caso del percentil 25) y US$33,3 millones (para el caso del percentil 75). El Crédito Fiscal para Medicamentos Huérfanos, aplicado a todos los costos de los ensayos clínicos, redujo el rango de costo neto a entre US$11,8 millones y US$25,1 millones.

Cabe destacar que el cupón de revisión prioritaria (PRV) de la FDA, otorgado el 7 de agosto de 2020, ese año ascendió a aproximadamente US$100 millones, más de cinco veces el gasto estimado de Roche en ensayos clínicos en esa fecha, antes de considerar el subsidio del Crédito Fiscal para Medicamentos Huérfanos en EE UU. Si el costo real del ensayo clínico fuera cinco veces mayor que la estimación del caso base, Roche habría recuperado todos sus costos el día que recibió la aprobación de la FDA, considerando el valor del PRV.

Para obtener más información sobre el papel de la organización benéfica SMA Foundation (SMAF) en el apoyo al desarrollo preclínico de risdiplam, consulte: Arianna Schouten, Cronología: Desarrollo de Risdiplam, KEI Research Note 2025:1, 7 de abril de 2025. Enlace: https://www.keionline.org/timeline-development-of-risdiplam